基于代谢组学的衰弱亚型鉴定及其对慢性病风险分层与饮食干预的精准管理意义

《npj Digital Medicine》：Metabolomic characterization of frailty identifies subtype-specific management strategies

本研究针对衰弱表型和衰弱指数（FI）在临床应用中存在的局限性，通过分析英国生物样本库（UK Biobank）中160,407名参与者的251种代谢物标志物，利用机器学习方法筛选出11个关键代谢特征（如GlycA、LA/FA等），并进一步聚类识别出四种新型衰弱亚型。研究发现，以高GlycA、低LA/FA为特征的高风险亚型（III和IV型）与13种慢性疾病（如冠心病、2型糖尿病、MASLD等）及全因死亡率风险显著相关，而健康饮食可有效降低高风险人群的疾病负担。该研究为衰弱患者的代谢分型、风险预警和个性化营养干预提供了重要循证依据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，衰弱已成为影响50岁以上人群健康的重要临床综合征，约24%的老年人口受其困扰。衰弱不仅表现为生理功能储备下降和多系统失调，还与慢性炎症（如IL-6介导的“炎症衰老”）、线粒体功能障碍、细胞衰老等核心机制密切相关，显著增加心血管疾病、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性病的发病风险。目前临床常用的衰弱评估工具——衰弱表型和衰弱指数（FI）虽具有一定预测价值，但仍存在操作复杂、指标获取困难等局限。更重要的是，衰弱具有高度异质性，传统方法难以实现精准分型和风险分层。此外，代谢紊乱已被证实与衰弱密切相关，但如何通过代谢特征识别高危人群，并通过可干预因素（如饮食）改善其预后，仍是未解之谜。

为此，南方医科大学南方医院健康管理科团队联合多家单位，在《npj Digital Medicine》上发表了题为“Metabolomic characterization of frailty identifies subtype-specific management strategies”的研究。该研究基于英国生物样本库（UK Biobank）大规模人群队列，首次通过代谢组学数据驱动的方法对衰弱进行亚型分类，并系统评估了不同亚型与慢性疾病风险的关联以及饮食干预的调节作用。

研究团队从UK Biobank的502,401名参与者中筛选出160,407名符合条件者，其中28,196人被定义为衰弱。通过核磁共振（NMR）平台检测的251种代谢标志物，采用CatBoost算法进行特征筛选，并利用SHAP（SHapley Additive exPlanations）值评估特征重要性，最终锁定11个关键代谢物，包括GlycA（糖蛋白乙酰化）、LA/FA（亚油酸占总脂肪酸比例）、Val（缬氨酸）等。随后通过主成分分析（PCA）降维和K均值聚类，将衰弱人群划分为四个新型亚型：I型（低GlycA/低Val型，LGVF）、II型（高白蛋白/高LA型，HALF）、III型（低白蛋白/低LA型，LALF）和IV型（高GlycA/高Val型，HGVF）。聚类稳定性经NMI（0.864）和ARI（0.881）验证显示结果可靠。

在技术方法上，本研究主要依托UK Biobank大规模前瞻性队列的临床与代谢组学数据，采用机器学习（CatBoost和XGBoost）进行特征筛选与模型构建，通过SHAP值解析代谢物贡献度，结合PCA和K-means聚类实现亚型划分，并运用多变量Cox比例风险模型评估亚型与疾病预后的关联，同时通过健康饮食评分（基于七类膳食因素）分析饮食干预的调节效应。

基线特征与代谢轮廓

衰弱人群平均年龄较高，女性比例高，吸烟率高且BMI、ALT、AST、ALP、甘油三酯、HbA1c等代谢指标显著异常。四种亚型在年龄、性别、种族分布及代谢特征上呈现明显差异：III型和IV型患者年龄更大、男性居多，且GlycA、MUFA/FA（单不饱和脂肪酸比例）升高，LA/FA显著降低，提示炎症激活和脂肪酸代谢失衡。

亚型与慢性疾病风险关联

中位随访13.8年期间，Kaplan-Meier曲线显示非衰弱组累积发病率最低，而III型和IV型亚型的冠心病、心衰、2型糖尿病、COPD等13种慢性病及全因死亡率风险最高。多变量调整后，III型和IV型相较于I型风险显著升高，例如2型糖尿病风险分别增加2.24倍和3.00倍，终末期肾病（ESRD）风险分别升高1.83倍和2.49倍。

健康饮食对高风险亚型的保护作用

将I型和II型定义为低风险衰弱组，III型和IV型为高风险组后，分析发现健康饮食（评分≥4分）可显著降低高风险组多种疾病风险：冠心病风险降低17%，心衰风险降低14%，COPD风险降低19%，外周动脉疾病（PAD）风险降低17%，ESRD风险降低39%，肺癌风险降低29%，全因死亡率风险降低13%。

本研究通过代谢组学驱动的方法揭示了衰弱的异质性，并首次提出基于代谢特征的衰弱亚型分类系统。高风险亚型（III型和IV型）的代谢特征——高GlycA、高Val、低LA/FA——不仅与炎症通路（如IL-6/STAT3信号轴）、脂肪酸代谢紊乱和肌肉合成抑制密切相关，还为临床干预提供了明确靶点。例如，GlycA作为炎症标志物，可能通过IL-6介导的线粒体分裂蛋白（如DRP-1、FIS-1）上调促进肌肉萎缩；而LA的抗氧化和抗炎特性则对改善代谢综合征相关结局具有保护作用。此外，研究证实健康饮食可显著调节高风险衰弱人群的代谢状态并改善预后，为个性化营养干预提供了循证依据。

尽管该研究存在人群种族局限性（UK Biobank以白人为主）和代谢物覆盖范围不足等问题，但其提出的亚型分类框架和饮食干预策略为衰弱管理提供了新思路。未来需在亚洲、非洲等多族裔人群中验证结果的普适性，并结合空间转录组学、单细胞RNA测序等先进技术深入探索衰弱亚型的分子机制，进一步推动精准医学在老年健康领域的应用。