Pevonedistat联合CapeOX治疗铂类耐药晚期胃癌的I期研究：剂量探索与疗效初探

《Scientific Reports》：Phase I study of pevonedistat combined with capecitabine and oxaliplatin in patients with platinum-refractory advanced gastric cancer

本研究针对铂类耐药晚期胃癌患者缺乏有效后线治疗的临床难题，开展了一项I期临床试验，探索Pevonedistat（NEDD8活化酶抑制剂）联合卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）方案的安全性与疗效。研究确定了Pevonedistat的推荐剂量为15 mg/m2，并观察到75%的疾病控制率及9.3个月的中位总生存期，为该难治人群提供了有前景的 salvage-line（后线挽救）化疗新选择。

　　

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，尤其在中国、日本等东亚国家，其发病率和死亡率居高不下。对于无法手术的晚期或复发性胃癌患者，系统性化疗是主要的治疗手段。尽管一线和二线化疗方案不断优化，但患者最终难免面临耐药和疾病进展的困境。此时，三线及后线治疗的选择变得极为有限，且疗效普遍不佳。目前指南推荐的选项，如伊立替康、纳武利尤单抗（nivolumab）和曲氟尿苷替匹嘧啶（trifluridine/tipiracil），虽然能带来生存获益，但客观缓解率低，疾病控制时间短，远未满足临床需求。因此，开发能够克服耐药、有效控制肿瘤生长的新型后线治疗方案，成为胃癌治疗领域亟待突破的关键点。

这项发表在《Scientific Reports》上的研究，正是瞄准了这一临床痛点。研究团队将目光投向了一个新颖的靶点——NEDD8活化酶。NEDD8是一种类泛素蛋白，其活化过程（称为neddylation）对于维持多种癌症细胞的增殖和存活至关重要。Pevonedistat是一种首创的NEDD8活化酶抑制剂，它通过抑制neddylation通路，导致一些关键的细胞周期调控蛋白（如CDT1）积累，从而干扰DNA复制，诱导癌细胞死亡。临床前研究还提示，Pevonedistat可能具有逆转铂类耐药的作用，这为将其与含铂化疗方案联合使用提供了理论依据。基于此，研究人员设计了这项I期研究，旨在探索Pevonedistat联合卡培他滨和奥沙利铂这一标准化疗方案（CapeOX）在铂类耐药晚期胃癌患者中的安全性、推荐剂量和初步疗效。

为了评估Pevonedistat联合CapeOX方案的安全性、确定推荐剂量并探索其初步疗效，研究人员采用了标准I期临床试验设计。研究纳入了12例既往接受过含氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类药物治疗的晚期胃癌患者。试验采用“3+3”剂量递增设计，并包含剂量扩展队列。研究流程包括一个引导期（单药Pevonedistat）和一个联合治疗期（Pevonedistat联合CapeOX）。安全性评估主要依据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI-CTCAE）4.0版，重点关注剂量限制性毒性。疗效评估采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版。此外，研究还进行了药代动力学分析，并利用治疗前后获取的肿瘤活检组织，通过免疫组织化学检测CDT1蛋白表达变化，以及使用Oncomine Comprehensive Assay-Plus进行基因组学分析，以探索潜在的生物标志物。

DLTs和最大耐受剂量

研究初始设定了Pevonedistat 20 mg/m²（剂量水平1）。在该剂量下入组的2例患者均出现了剂量限制性毒性，包括2级/3级的天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高以及由此导致的治疗延迟。因此，研究方案进行了修订，增加了更低的剂量水平（15 mg/m²为水平0，10 mg/m/m²为水平-1）。在15 mg/m²剂量水平下，6例患者均未观察到剂量限制性毒性，因此该剂量被确定为推荐剂量。随后在扩展队列中又入组了4例患者接受该剂量治疗。最终，Pevonedistat联合CapeOX的最大耐受剂量被确定为15 mg/m²。

安全性

所有12例患者都经历了至少一次不良事件，7例患者发生了3级不良事件。常见的任意级别不良事件包括血小板计数下降、AST/ALT升高、中性粒细胞计数下降、恶心、贫血和食欲减退，发生率均超过50%。主要的3级药物相关不良事件为贫血和AST升高。在20 mg/m²剂量组有患者需要治疗中断和剂量减低。在15 mg/m²剂量组发生了3例严重不良事件，但无一例导致死亡。总体而言，Pevonedistat 15 mg/m²联合CapeOX方案的安全性可控。

Pevonedistat的药代动力学

对8例患者（20 mg/m²2例，15 mg/m²6例）的药代动力学分析显示，Pevonedistat在单药引导期和与CapeOX联合治疗期的血浆浓度-时间曲线相似，表明CapeOX的联合使用并未显著影响Pevonedistat在体内的代谢过程。

疗效

在疗效方面，12例患者中未观察到完全缓解，2例达到部分缓解，7例疾病稳定。客观缓解率为16.7%，疾病控制率达到75%。中位无进展生存期为4.41个月，中位总生存期为9.33个月。这些数据表明，该联合方案在重度经治的晚期胃癌患者中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。

CDT1表达变化和基因组学特征

生物标志物分析显示，在12例患者治疗后的肿瘤活检样本中，有9例观察到了CDT1蛋白表达的升高，这证实了Pevonedistat对NEDD8通路的抑制作用在肿瘤组织中产生了预期的药效学效应。然而，CDT1表达水平的变化与治疗疗效之间未发现明确关联。对治疗前样本的基因突变分析也未发现特定的基因改变或肿瘤突变负荷与生存结局存在显著相关性。

本研究成功确定了Pevonedistat联合CapeOX方案在铂类耐药晚期胃癌患者中的推荐剂量为15 mg/m²，并且证实该剂量下治疗方案耐受性良好。值得注意的是，推荐剂量低于Pevonedistat在其他癌症类型联合化疗时通常使用的剂量，这可能与Pevonedistat、卡培他滨和奥沙利铂三者肝毒性叠加的风险有关，研究中也观察到了相应的转氨酶升高。药代动力学分析排除了药物相互作用导致暴露量变化的可能性，增强了方案的安全性基础。

在疗效方面，该联合方案取得了16.7%的客观缓解率和75%的疾病控制率，中位总生存期达到9.33个月。这与当前标准三线治疗药物（如纳武利尤单抗、曲氟尿苷替匹嘧啶）的历史数据相比，显示出一定的优势，特别是疾病控制率方面，提示该方案可能更有效地延缓疾病进展。虽然这是一项样本量较小的I期研究，但其结果足以拒绝预设的无效假设，为后续研究提供了信心。

探索性生物标志物分析成功地在大部分患者中检测到CDT1表达上调，这为Pevonedistat在肿瘤组织内发挥了预期的靶点抑制效应提供了直接证据，也验证了CDT1作为其药效学生物标志物的可行性。然而，未能建立CDT1变化或特定基因组特征与临床疗效的关联，说明肿瘤对Pevonedistat联合化疗的应答机制可能更为复杂，需要更深入的分子分型研究来揭示。

综上所述，这项I期研究首次评估了Pevonedistat联合CapeOX在晚期胃癌后线治疗中的应用。研究不仅明确了该联合方案的可行剂量和安全性特征，更展现了其令人鼓舞的初步疗效，为克服铂类耐药这一临床挑战提供了新的思路和潜在的治疗选择。尽管Pevonedistat的全球开发计划有所调整，但本研究揭示的生物学机制和临床潜力，对于未来开发针对NEDD8通路或其他相关靶点的联合治疗策略仍具有重要的借鉴意义。