个体神经动力学揭示Gamma神经反馈在衰老大脑中的成功神经调控机制

《Scientific Reports》：Individual neural dynamics of successful Gamma neuromodulation through EEG-neurofeedback in the aging brain

本研究针对衰老过程中Gamma节律同步性下降的问题，通过双盲随机对照试验，采用EEG神经反馈(EEG-NF)训练健康老年人调节Gamma波段同步性。研究发现存在一个对神经反馈有特异响应的亚组，其不仅成功增强Gamma同步性，还表现出全频段神经连接巩固效应。该研究为个体化神经调控提供了新证据，对促进健康脑老化具有重要意义。

　　

随着全球人口老龄化加剧，维持大脑健康功能成为重大挑战。Gamma波段（>30 Hz）的神经振荡被认为是支持认知功能的关键机制，尤其在记忆形成和信息处理中发挥重要作用。然而，这种重要的神经活动会随着年龄增长而自然减弱，甚至在健康老年人中也观察到Gamma同步性下降的现象。更令人担忧的是，在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的早期阶段，Gamma节律的异常更为明显，这与淀粉样蛋白和tau蛋白的病理积累密切相关。

面对这一挑战，脑电图神经反馈(EEG-Neurofeedback, EEG-NF)作为一种非侵入性脑机接口技术，展现出巨大潜力。它通过实时反馈帮助个体学习自我调节大脑活动。但长期以来，神经反馈研究面临一个核心困境：为什么有些人能从训练中获益，而另一些人却效果不佳？这种个体差异的神经机制一直是个黑箱。

此前，同一研究团队发现，在针对有主观记忆抱怨的健康老年人中，Gamma波段同步性是唯一能被参与者成功自我调节的EEG标志物。但群体水平的比较掩盖了个体间的重要差异。为了揭开这一谜团，研究人员在《Scientific Reports》上发表了这项创新研究，采用无监督机器学习方法，深入探究了成功Gamma神经调控背后的个体神经动力学。

研究人员开展了一项双盲、安慰剂对照的随机试验，招募了37名55岁以上、有主观记忆抱怨但认知健康的老年人。参与者被随机分配到真实神经反馈组(NEURO)或假反馈组(BIO)，完成20次训练课程。研究的关键创新在于采用了两步无监督机器学习方法：首先对每个个体进行基于时段的层次聚类，识别个体水平的响应模式；然后使用谱双聚类技术，在群体水平发现高阶结构。

主要技术方法

研究采用19导联EEG系统记录静息态脑电，经50Hz陷波和1-45Hz带通滤波后，使用独立成分分析(ICA)去除伪迹。将信号分割为2秒时段，计算相位滞后指数(Phase-Lag Index, PLI)量化额叶、中央和顶枕区的功能连接。通过层次聚类将每个个体的64个时段分为高、中、低同步性集群，进而计算训练前后时段分布差异。最后使用谱双聚类分析全频段(Delta、Theta、Alpha、Beta、Gamma)的个体响应模式。

Gamma同步性在个体水平的变化

对每个个体，研究人员首先将V0和V21的64个时段的Gamma波段PLI同步性值进行层次聚类，分别分析额叶、中央和顶枕区域。结果显示，个体间的响应模式存在显著差异。

如图3所示，对于同步性从V0到V21整体增加的个体，其低同步性值集群中包含更多V0时段，而V21时段主要分布在高和中同步性值集群中。这种模式在额叶、中央和顶枕区域均被观察到。然而，在31名个体中，部分人呈现不同模式，表明他们未能从训练中获益，少数人甚至出现Gamma同步性下降的反向模式。

群体水平的Gamma同步性变化

基于个体化聚类结果，研究人员进一步在群体水平分析训练后Gamma同步性变化。通过计算每个个体的三个指标ΔH、ΔM和ΔL，并在额叶和顶枕区域进行聚类分析，识别出四个具有不同响应模式的亚组。

第一组个体在V21时同步性下降，特别是在顶枕区域；第二组同步性下降程度较轻；第三组显示V21时同步性适度增加；而第四组（包含6名NEURO和2名BIO个体）表现出显著的同步性增强，其特征是ΔH强正值和ΔL强负值。

统计分析显示，5名NEURO个体(N_14、N_02、N_12、N_23、N_06)和2名BIO个体(B_20、B_31)的Gamma同步性显著增加。Cliff's delta效应量分析表明，这5名NEURO个体在两个脑区均表现出大到非常大的效应量(0.47-0.65以上)，而仅1名BIO个体在一个区域(顶枕)表现出大效应量。

全频段同步性变化

为深入理解神经动力学差异，研究人员将分析扩展至全频段。通过谱双聚类同时纳入五个频段的30个变量，识别出三个具有不同响应模式的集群。

如图5所示，集群3包含了所有5名先前识别的NEURO个体，表明这些个体具有独特的神经反馈响应性。这些个体呈现出特定的神经动力学模式，其特征是ΔH和ΔM高值，以及跨所有区域和频段的ΔL持续低值。这种模式表明这些NEURO个体能够通过EEG-NF训练调节大脑活动，且效果超越Gamma波段，延伸至全频段。

聚类结果的稳定性通过调整兰德指数(Adjusted Rand Index, ARI)验证，20次独立迭代的平均ARI为0.96(±0.04)，证实了三集群结构的高度稳定性。

如图6所示，这5名NEURO个体均显示从V0到V21的EEG同步性增加，但强度不同。重要的是，同步性增加在V21时观察到存在于大多数32个时段中，表明计算每个时段的同步性而非跨时段的平均值或中位数，能够揭示独特而细微的同步性特征。

Mann-Whitney检验证实，这些个体在Gamma波段两个脑区的同步性增加均显著(p≤0.05)。此外，在其他频段也观察到显著同步性增加，至少在一个脑区中。

PAF和TBR在全频段连接增强个体中的作用

为探究全频段连接增强是否源于EEG-NF训练对三个标志物（包括Gamma同步性、峰值Alpha频率(PAF)和Theta/Beta比率(TBR)）的协同效应，研究人员评估了这5名NEURO个体调节这两个特定标志物的能力。

结果显示，关于这两个特定生物标志物的调节没有显著差异或一致趋势，表明TBR和PAF训练在这些个体观察到的全频段大脑连接增强中未起关键作用。

研究结论与意义

本研究有两个主要发现：首先证实老年人能通过EEG-NF训练成功调节Gamma活动；其次证明针对Gamma活动的EEG-NF效果取决于整个EEG频谱的个体神经动力学。

这一发现特别重要，表明EEG-NF与假反馈间的群体水平比较不足以验证这种EEG标志物上神经刺激的功效。群体水平分析可能掩盖对成功神经反馈至关重要的个体差异。

通过无监督机器学习方法，研究在训练后识别出三种不同的神经调控特征：一种显示广泛的Gamma相关同步化，一种具有Gamma特异性增加，另一种变化很小或无变化。关键的是，仅第一个亚组（包含5名NEURO个体）表现出Gamma活动的跨频段巩固，提示这种模式可能作为有效自我神经调控的神经特征。

相比之下，在没有更广泛同步化的情况下出现的Gamma增加（在NEURO和BIO参与者中均观察到）似乎反映自发的、状态依赖性活动，而非真正的训练效应。这些明显的假阳性可能有助于解释神经反馈文献中经常报道的高变异性。

研究局限性包括样本量相对较小，限制结果的普适性，以及缺乏长期随访数据。所有参与者认知健康，神经心理学表现稳定，可能解释EEG-NF对认知结果缺乏影响。一个重要悬而未决的问题是：某些个体成功自我调节Gamma活动的能力是否能作为保护因素，潜在预防或延迟未来认知衰退？

这项随机对照试验为老年人个体水平成功EEG-NF训练Gamma活动的神经动力学提供了独特证据。通过采用专注于个体参与者的无监督机器学习方法，无论组别分配如何，凸显了个性化分析在神经反馈研究中的重要性。该方法框架为自我神经调控在衰老中这一有前景领域的未来研究提供了宝贵指导。