综述：内质网应激与脂代谢的双向对话：从蛋白质稳态到肿瘤适应

《Cell Death Discovery》：Bidirectional crosstalk between ER stress and lipid metabolism: From proteostasis to tumor adaptation

本综述系统阐述了内质网应激（ERS）与脂代谢在肿瘤中的双向交互作用（Crosstalk）。作者指出，二者通过未折叠蛋白反应（UPR）、泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬等构成整合的蛋白质稳态（Proteostasis）网络，共同驱动肿瘤的代谢重编程、适应微环境压力并产生治疗抵抗。靶向这一交互轴（如GRP78、PERK、IRE1α、FASN、SCD1等）的小分子化合物、天然产物及联合治疗策略，为克服肿瘤耐药性提供了新视角。

　　

在肿瘤恶性进展的残酷竞争中，癌细胞不仅要应对快速增殖带来的巨大生物合成压力，还要在缺氧、营养匮乏的恶劣微环境中求生。这其中，内质网（ER）作为蛋白质折叠和脂质合成的重要场所，承受着双重压力，内质网应激（ERS）因而成为癌症的一个标志性特征。为了维持生存，癌细胞激活了一套精密的适应性反应网络，其核心便是未折叠蛋白反应（UPR），它与泛素-蛋白酶体系统（UPS）、自噬共同构成了维持蛋白质稳态（Proteostasis）的防御体系。

ER应激驱动的癌细胞蛋白质稳态网络

当蛋白质折叠能力超负荷时，内质网稳态被打破，累积的未折叠/错误折叠蛋白会触发UPR。这一反应由三个驻留在内质网的传感器——IRE1α、PERK和ATF6所启动。在正常情况下，它们被分子伴侣GRP78（也称为BiP）束缚而处于失活状态。一旦发生ERS，GRP78转而去结合错误折叠蛋白，从而释放这三个传感器，开启信号转导。

PERK被激活后，会磷酸化其底物eIF2α，这虽然全局抑制了蛋白质翻译以减轻内质网负担，却选择性促进了转录因子ATF4的翻译。ATF4进而驱动一系列与氨基酸代谢、抗氧化反应及自噬相关基因的表达，帮助癌细胞适应应激。但在持续且剧烈的应激下，ATF4会诱导促凋亡因子CHOP的表达，将细胞命运引向死亡。IRE1α通路则展现出双重功能：其核糖核酸内切酶活性一方面能进行非典型剪切，将XBP1的mRNA加工成具有强大转录活性的XBP1s，上调分子伴侣和脂质合成酶的表达；另一方面，它也能通过IRE1α依赖性衰减（RIDD）机制降解特定mRNA（如DGAT2），以调节代谢输出。ATF6在应激后转移至高尔基体，被蛋白酶水解切割，其释放的胞质片段进入细胞核，作为转录因子增强内质网相关降解（ERAD）成分和伴侣蛋白的表达。

除了优化折叠能力，清除错误蛋白至关重要。UPR精密地协调着两大降解系统：UPS和自噬。UPS如同细胞内的“粉碎机”，主要通过26S蛋白酶体特异性降解泛素化的可溶性错误蛋白。而当蛋白酶体功能受损或聚集物过多时，自噬这把“扫帚”便被激活，通过形成自噬体将大分子聚集体或受损细胞器运送至溶酶体进行降解和回收。这两个系统功能互补，在UPR的统一调度下，构成了一个动态、灵活的蛋白质质量控制网络，使癌细胞能够在压力下保持平衡。值得注意的是，这个网络在不同类型肿瘤中会被特异性重塑，例如，多发性骨髓瘤细胞极度依赖UPR-UPS轴来处理大量的免疫球蛋白生产，而黑色素瘤则可能更依赖于ERS诱导的自噬来获得化疗耐药性。

肿瘤中的脂代谢重编程

为了支持无限增殖，肿瘤细胞对其脂质代谢进行了深刻的重编程。它们不仅大幅增强内质网中的脂肪酸（FA）和胆固醇的从头合成，还积极从微环境中摄取外源脂质。转录因子SREBP1是脂肪生成的主要调节器，它上调脂肪酸合酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等关键酶的表达。而硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）则将饱和脂肪酸（SFA）转化为单不饱和脂肪酸（MUFA），这对维持膜流动性、减轻脂毒性和抵抗铁死亡至关重要。脂肪酸转位酶CD36在许多癌症中高表达，介导了肿瘤细胞从周围细胞（如脂肪细胞）掠夺脂质的行为，为肿瘤的侵袭转移提供燃料。

在能量代谢方面，许多肿瘤在糖酵解受限时（如酸性微环境），会转向强化脂肪酸β-氧化（FAO）来供能。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是脂肪酸进入线粒体进行β-氧化的限速酶，其高表达与肿瘤增殖和放疗、化疗抵抗密切相关。此外，胆固醇稳态的重编程也支持了肿瘤的进展。通过SREBP2通路，癌细胞增强胆固醇的合成和摄取，这不仅满足了膜脂筏的形成和信号转导的需要，过多的胆固醇被酯化后储存在脂滴（LDs）中，还能帮助细胞抵抗氧化应激和铁死亡。

ERS与脂代谢的双向耦合

ERS与脂代谢之间存在着极为密切的双向对话，这是肿瘤适应性调控的核心。一方面，UPR信号直接 reprogram 脂代谢。例如，PERK-ATF4轴可通过调节SREBP1的活性来促进脂肪酸合成；IRE1α-XBP1s轴不仅能直接诱导ACC等脂质生成基因的表达，其RIDD活性还通过降解DGAT2等mRNA来限制脂滴形成，防止脂毒性；ATF6则在营养胁迫下与SREBP2相互作用，协调胆固醇代谢的适应性变化。这种脂代谢的重构旨在扩大内质网膜面积、稀释未折叠蛋白浓度、并提供能量，从而缓解ERS。

另一方面，脂代谢的失衡也会反噬内质网稳态，加剧ERS。过量的饱和脂肪酸（如棕榈酸）会嵌入内质网膜，改变其流动性并破坏钙稳态，导致蛋白折叠功能受损。胆固醇在内质网膜中积累则会直接激活IRE1α和PERK等传感器，引发“胆固醇应激”。此外，脂滴动态失调（如生成不足）会导致甘油三酯和胆固醇酯滞留于内质网，同样会触发UPR。这就形成了一个“脂毒性-ERS”的正反馈循环。在急性应激下，这个循环可能是适应性的，但长期持续则会转变为恶性循环，反而增强肿瘤的生存能力和治疗抵抗。

值得注意的是，慢性ERS还能激活内质网锚定转录因子NFE2L1（NRF1），它不仅能启动“蛋白酶体恢复”反应以维持UPS功能，还能感受内质网膜胆固醇过载，协同维持蛋白质稳态和脂质稳态。

靶向ERS-脂代谢轴的治疗潜力

鉴于这一轴心在肿瘤适应和耐药中的关键作用，它已成为一个有吸引力的治疗靶点。针对UPR传感器的小分子抑制剂，如GRP78抑制剂（HA15、KP1339）、IRE1α抑制剂（STF-083010、ORIN1001）、PERK抑制剂（GSK2656157、HC-5404）和ATF6抑制剂（Ceapin-A7）等在临床前模型中显示出抗癌前景。靶向脂代谢的关键酶，如SCD1抑制剂（SSI-4）、FASN抑制剂（TVB-2640）以及已广泛应用于临床的他汀类药物（HMGCR抑制剂），可通过诱导脂代谢紊乱和ERS，抑制肿瘤生长并克服耐药。

天然产物宝库也提供了多种调节剂。例如，萜类化合物雷公藤红素（Celastrol）可诱导ERS介导的凋亡；白藜芦醇（Resveratrol）能抑制FASN和SREBP1，调节脂代谢；而β-榄香烯（β-elemene）则显示出了同时诱导ERS和破坏脂筏的双重功能。此外，联合治疗策略展现出更大优势。例如，IRE1α抑制剂4μ8C与阿霉素联用，可通过下调脂解酶、耗竭能量储备并放大ERS，在肝癌中产生协同杀伤效果。SCD1抑制剂与抗PD-1免疫疗法的结合，可以通过减轻ERS改善免疫抑制微环境，重新激活CD8⁺T细胞，增强免疫治疗效果。

总结

ERS与脂代谢之间的双向对话是肿瘤细胞在恶劣微环境中求生的核心适应性机制。UPR通过协调蛋白质稳态和脂代谢重编程，为肿瘤细胞提供了代谢可塑性和治疗抵抗的能力。然而，这种适应性的背后是脂毒性代谢物积累与ERS相互放大的脆弱平衡。针对这一复杂网络的治疗策略，特别是开发能同时靶向多个节点的药物或合理的联合疗法，并利用新型递送系统提高靶向性，有望打破肿瘤的防御壁垒，为改善癌症治疗结局开辟新的道路。