细胞外囊泡介导的线粒体成分分泌调控肺泡上皮线粒体质量的新机制——GPRC5A的关键作用

《Nature Communications》：Mitochondrial components secretion in extracellular vesicles promotes alveolar epithelial mitochondrial quality control

本研究针对II型肺泡上皮细胞(AEC2s)线粒体稳态调控机制不清的问题，揭示了G蛋白偶联受体GPRC5A通过促进线粒体成分通过细胞外囊泡(EVs)分泌的新质控途径。研究发现AEC2s中GPRC5A缺失会加重肺损伤，并证实GPRC5A-MIRO2通路介导线粒体片段向晚期内体转运。该发现为肺上皮生理功能维持提供了新视角，对相关疾病治疗具有启示意义。

　　

在复杂的细胞生命活动中，线粒体作为细胞的"能量工厂"，其质量控制系统对维持细胞稳态至关重要。特别是对于承担气体交换功能的肺泡上皮细胞，线粒体的正常功能更是维持肺组织健康的关键。II型肺泡上皮细胞(AEC2s)作为肺泡上皮的祖细胞，其线粒体质量控制系统能够响应内外环境的挑战，但具体的调控机制尚不明确。近年来研究发现，细胞通过分泌细胞外囊泡(EVs)来清除受损的线粒体成分，这可能是一种新型的线粒体质量控制方式。然而，这一过程在AEC2s中如何被调控，以及其在肺稳态维持中的具体作用，仍有待深入探索。

发表在《Nature Communications》上的这项研究，首次揭示了G蛋白偶联受体类C组5成员A(GPRC5A)在AEC2s线粒体质量控制中的关键作用。研究人员发现，GPRC5A通过促进线粒体成分通过小细胞外囊泡(small-EVs)的分泌，维持了AEC2s的线粒体功能完整性。这一发现不仅阐明了肺泡上皮细胞中线粒体质量调控的新机制，也为理解肺组织稳态维持提供了新的理论依据。

研究团队运用了条件性基因敲除小鼠模型、细胞生物学技术、分子生物学方法等多种研究手段。通过构建AEC2s特异性Gprc5a基因敲除小鼠，研究人员在体内外水平系统评估了GPRC5A缺失对肺组织的影响。利用透射电子显微镜、免疫荧光染色、蛋白质印迹等技术，研究人员详细观察了线粒体形态和功能的变化。同时，通过细胞外囊泡的分离和鉴定，研究人员明确了线粒体成分通过小细胞外囊泡分泌的具体过程。

GPRC5A缺失加重肺损伤

通过构建AEC2s特异性Gprc5a敲除小鼠模型，研究人员发现，在基础状态下GPRC5A缺失就会导致AEC2s线粒体功能异常，在损伤模型中则表现出更严重的肺组织病理改变。这表明GPRC5A在维持AEC2s正常功能和肺组织稳态中发挥着保护作用。

GPRC5A调控线粒体成分通过小细胞外囊泡分泌

体外实验表明，GPRC5A缺失显著减少了AEC2s分泌的小细胞外囊泡中线粒体成分的含量。同时，GPRC5A缺陷细胞表现出线粒体膜电位降低、活性氧产生增加等功能异常，说明GPRC5A通过促进线粒体成分的分泌来维持线粒体功能稳态。

GPRC5A-MIRO2通路介导线粒体片段向晚期内体转运

机制研究发现，GPRC5A与线粒体 Rho GTPase 2(MIRO2)之间存在功能关联。GPRC5A通过调控MIRO2的表达和定位，促进线粒体片段与晚期内体的结合，从而推动线粒体成分进入细胞外囊泡分泌途径。这一通路是GPRC5A依赖性线粒体质量控制的核心机制。

该研究首次揭示了GPRC5A依赖性线粒体成分分泌是AEC2s中线粒体质量控制的重要途径。GPRC5A-MIRO2通路的发现不仅完善了人们对线粒体质量调控网络的认识，也为理解肺上皮细胞生理功能维持机制提供了新的视角。这项研究的意义在于，它不仅揭示了细胞外囊泡介导的线粒体成分分泌在细胞器质量控制中的普遍意义，还为相关肺部疾病的治疗策略开发提供了新的靶点。由于GPRC5A在多种上皮组织中均有表达，这一发现可能对其他组织器官的稳态维持研究也具有重要的启示意义。