雌二醇与女性大脑及心理健康无因果关联：一项孟德尔随机化研究

《Nature Communications》：No causal links between estradiol and female’s brain and mental health using Mendelian randomization

【编辑推荐】为厘清雌二醇在女性抑郁和阿尔茨海默病中的争议性作用，研究人员采用两样本孟德尔随机化方法，通过对英国生物样本库（UKB）进行性别特异性全基因组关联研究（GWAS），系统评估了终生雌二醇暴露相关因素与脑年龄差（BAG）、阿尔茨海默病和抑郁的因果关联。研究发现所有暴露因素与结局指标均无显著因果联系，提示既往观察性研究的结果可能受混杂因素和反向因果干扰，强调需关注激素波动而非绝对水平对大脑健康的影响。

　　

女性罹患抑郁症和晚发性阿尔茨海默病的风险显著高于男性，且病程特征存在明显差异。长期以来，雌二醇作为女性体内主要的雌激素，被认为对大脑结构和功能具有调节作用，并与抑郁症和阿尔茨海默病的发生发展存在关联。观察性研究提示，较高的终生雌二醇暴露（如绝经年龄较晚、生育期较长）可能与较低的抑郁和痴呆风险相关，且与更年轻的脑年龄差（即预测脑年龄与实际年龄的差值）存在联系。然而，这些研究结果并不一致，且受到混杂因素和反向因果关系的局限，导致雌二醇与女性大脑及心理健康之间的确切关系仍存争议。

为克服这些限制，本研究采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，利用遗传变异作为工具变量来推断雌二醇暴露与大脑健康结局之间的因果关系。研究人员首先利用英国生物样本库（UKB）数据进行了性别特异性的全基因组关联研究（GWAS），包括女性特异性脑年龄差和雌二醇水平的GWAS。随后，他们检验了遗传预测的雌二醇暴露相关因素（包括绝经前和绝经后样本中的雌二醇水平、生育期、初潮年龄、绝经年龄、生育次数）与脑年龄差、阿尔茨海默病和抑郁作为结局指标之间的因果联系。作为稳健性检验，研究还在男性样本中重复了雌二醇水平的分析。

研究结果显示，在所有样本和多种稳健的MR方法中，均未发现雌二醇暴露与大脑健康之间存在显著因果关联。这表明雌二醇可能不存在恒定的因果效应，并提示激素波动而非绝对水平可能是驱动雌二醇与大脑健康之间关联的关键因素。

研究采用的关键技术方法主要包括：利用英国生物样本库（UKB）和挪威母亲与儿童队列研究（MoBa）等大型队列数据；进行性别分层的全基因组关联研究（GWAS）以识别与脑年龄差和雌二醇水平相关的遗传位点；采用两样本孟德尔随机化（MR）框架，包括逆方差加权（IVW）法以及MR-Egger、加权中位数等多种稳健估计方法进行因果推断；使用MRlap校正样本重叠可能带来的偏倚；并通过多变量孟德尔随机化控制体重指数（BMI）等潜在多效性影响。

GWAS of brain age gap in females

研究人员对女性脑年龄差进行了GWAS分析，发现了两个独立的基因组位点（分别位于5号和17号染色体）与女性脑年龄差显著相关。这些位点包含了3个先导单核苷酸多态性（SNP）和4个独立SNP，并映射到14个基因。其中，17号染色体上的位点包含MAPT基因，该基因编码的tau蛋白与阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病相关。5号染色体上的位点包含TENM2基因，该基因此前未被混合性别的脑年龄差GWAS研究报告，提示其可能是女性特异性的关联位点。在男性样本的脑年龄差GWAS中未发现显著的基因组位点。

-5）和全基因组显著性（p<5x10^-8；即考虑了多重比较）阈值。'>

GWAS of estradiol levels in females

对连续雌二醇水平进行的GWAS（结合了绝经前和绝经后女性的样本）发现了两个独立的基因组位点（分别位于17号和19号染色体）与雌二醇水平显著相关。17号染色体上的位点靠近性激素结合球蛋白（SHBG）基因，该基因与结合雌二醇和睾酮的糖蛋白浓度密切相关。19号染色体上的位点此前与白细胞计数和身高等性状相关，但未发现与雌二醇水平相关。作为敏感性分析，使用二元雌二醇水平（高于或低于检测限）进行的GWAS发现了更多显著位点，提示不同测量方法可能捕获了不同的生物学特征。

-5）和全基因组显著性（p<5x10^-8）阈值。'>

Mendelian randomization analyses

单变量孟德尔随机化分析显示，无论是连续测量还是二元测量的雌二醇水平，与脑年龄差、阿尔茨海默病和抑郁之间均无显著因果关联。这一结果在UKB的合并样本、仅绝经前样本、仅绝经后样本以及独立的绝经后样本（LIFE研究）中均保持一致。同样，与终生雌二醇暴露相关的因素（如生育期、绝经年龄、生育次数）与上述结局指标之间也未发现显著关联。虽然发现初潮年龄与抑郁风险存在名义上的显著关联（较早初潮与较高抑郁风险相关），但该关联在经过多重比较校正后不再显著，且在其他稳健估计方法中也不显著，提示结果不可靠。

多变量孟德尔随机化分析纳入了BMI和雌二醇水平（或初潮年龄），结果显示BMI与抑郁风险存在显著关联，而当初潮年龄和BMI同时作为暴露时，初潮年龄与抑郁的关联不再显著，表明BMI可能是潜在的混杂因素。敏感性分析（如使用复发性抑郁作为结局、避免样本重叠的分析）均重复了主分析的无显著关联结果。部分分析存在显著的异质性，提示可能存在多效性效应。

本研究通过全面的孟德尔随机化方法，未能提供证据支持遗传预测的雌二醇水平或终生雌二醇暴露相关因素对女性脑年龄差、阿尔茨海默病和抑郁存在因果影响。这与一些观察性研究的结果相悖，但与先前多数孟德尔随机化研究的结果一致。研究强调，观察性研究中发现的关联可能受到混杂因素和反向因果关系的干扰。研究结果支持这样一种观点，即雌二醇对大脑和心理健康的影响可能不是恒定不变的，而是与生命周期中特定的激素波动时期（如月经周期、围产期、围绝经期）密切相关。这些波动可能通过影响大脑可塑性和特定脑区功能，从而与女性特有的抑郁亚型（如经前烦躁障碍、围产期抑郁、围绝经期抑郁）和阿尔茨海默病的风险相关联。

研究的局限性包括可用雌二醇测量数据的精确性不足、样本主要局限于欧洲白人后裔、孟德尔随机化假设无法完全验证、以及无法考察非线性或年龄依赖性的效应。未来研究需要在大规模、多样化的样本中，结合精细的激素测量和考虑女性特定生命周期事件的研究设计，来进一步阐明性类固醇激素在女性大脑和心理健康中的复杂作用机制。