血浆蛋白质组学揭示了代谢衰老的生物标志物及其波动性变化

《Research》：Plasma Proteomics Reveals Biomarkers and Undulating Changes in Metabolic Aging

大规模蛋白质组学和代谢组学分析开发代谢年龄（MA）及蛋白质标志物，揭示MA与心血管疾病、2型糖尿病、全因死亡率及端粒长度强相关，识别60个共关联蛋白质（如GDF15、PLAUR、TNFRSF10A/B、IFI30、HGF、WFDC2、COL6A3、PIGR、IGFBP4、EDA2R），其表达在44、51、63岁呈现峰值，并分为线性上升、非线性上升和稳定三类轨迹，提示代谢衰老的阶段性特征及精准干预靶点。

　　
本研究通过大规模代谢组学和蛋白质组学分析，揭示了代谢年龄（Metabolic Age, MA）的构建机制及其与蛋白质动态变化的关联，为延缓衰老相关疾病提供了新视角。研究基于英国生物银行（UK Biobank）数据集，整合了超过20万名参与者的代谢组、蛋白质组和临床随访信息，系统性地探索了代谢年龄的生物学基础及动态特征。

### 一、代谢年龄（MA）的构建与验证
研究团队采用LASSO Cox回归模型，从203,491名参与者的代谢组数据中筛选出18个与全因死亡率显著相关的代谢物，包括甘油蛋白乙酰化水平、脂肪酸不饱和度及极低密度脂蛋白平均直径等关键指标。通过构建MA预测模型，验证其在心血管疾病（CVD）、2型糖尿病（T2D）和全因死亡率中的预测效能，发现MA与Cochrane-Armitage趋势检验显著相关（Spearman相关系数达0.876），其预测能力超越传统危险因素，C-index最高达0.786。特别值得关注的是，代谢年龄加速度（MAA）与疾病风险呈剂量效应关系，每增加1个MAA单位，全因死亡率风险升高30%-50%，且与端粒缩短（β=-0.062，95%CI-0.078至-0.046）和衰弱指数（β=0.018）等衰老标志同步变化。

### 二、蛋白质组学关联分析
通过蛋白质组学分析发现，2,923种血浆蛋白中有60种与MA、CVD、T2D、死亡率、端粒长度及衰弱指数等6项代谢衰老表型显著相关。其中11种核心蛋白（GDF15、PLAUR、TNFRSF10A/B、IFI30、HGF、WFDC2、COL6A3、PIGR、IGFBP4、EDA2R）在至少4种表型中进入前20名。这些蛋白主要涉及以下生物学过程：
1. **共生体入侵宿主细胞机制**：GDF15和HGF等蛋白通过调控免疫应答和细胞信号通路影响代谢稳态
2. **细胞间信号交互**：EDA2R和TNFRSF10家族成员通过TRAIL信号通路参与炎症调控和细胞凋亡
3. **组织纤维化反应**：WFDC2和COL6A3通过影响胶原蛋白代谢影响器官纤维化进程

### 三、蛋白质动态变化的时空特征
研究发现血浆蛋白表达在代谢年龄演进中呈现显著阶段性变化：
- **44岁峰值**：涉及23种蛋白，以革兰氏阳性菌防御反应（如HAVCR2、NECTIN2）和病毒-细胞受体相互作用为主
- **51岁峰值**：47种蛋白表达异常，集中在炎症因子（IL6、TNFRSF1B）和免疫调节（PLAUR、RNASE6）
- **63岁峰值**：49种蛋白表达上调，以脂多糖应答（IFI30）和细胞外基质重塑（COL6A3）为特征

值得注意的是，9种蛋白（HAVCR2、IL6、LGALS9、PLAUR等）在三个阶段均呈现显著表达波动，提示这些分子可能作为贯穿整个代谢衰老过程的生物标志物。

### 四、蛋白质动态分组的轨迹特征
根据蛋白质与MA的非线性关系，将60个相关蛋白划分为三类：
1. **线性上升组（26种）**：包括GDF15和HGF，其表达水平与MA呈正相关（R2>0.85）
2. **非线性波动组（15种）**：以PLAUR和EDA2R为代表，在51岁出现表达峰值
3. **阶段性上升组（19种）**：COL6A3和WFDC2等蛋白在63岁达到表达高峰

这种分组模式揭示了代谢衰老过程中蛋白质表达的时空异质性。例如，线性上升组蛋白主要参与能量代谢调控，而非线性组则与免疫炎症反应相关，阶段性组则涉及组织纤维化进程。

### 五、临床转化价值
研究提出三个关键临床启示：
1. **精准干预窗口**：44岁（心血管起点）、51岁（免疫转折点）、63岁（器官纤维化加速期）可作为分阶段干预的时间节点
2. **标志物组合**：建议将GDF15（AUC=0.82）、PLAUR（AUC=0.79）和HGF（AUC=0.75）等关键蛋白纳入联合检测模型
3. **靶向治疗方向**：基于通路分析，开发针对TRAIL受体（EDA2R/TNFRSF10A/B）的单抗、抑制HGF信号的小分子药物等新型干预手段

### 六、研究局限性及展望
当前研究存在三方面局限：首先，Olink平台覆盖的2,923种蛋白仅占血浆蛋白组的15%，后续需结合其他平台（如SomaScan）进行验证；其次，样本主要来自白种人群（占比>85%），跨种族验证仍需补充；最后，蛋白质动态变化的临床意义尚未完全阐明。未来研究可从三个方向深化：
1. **多组学整合**：结合基因组（如APOB、CDKN2A/B）和表观组数据构建多维衰老评估体系
2. **纵向追踪**：在7,092名基线参与者中开展10年以上的动态监测
3. **干预验证**：针对关键蛋白开发临床前模型，评估GDF15抑制剂对延缓衰老相关疾病的疗效

该研究首次系统揭示了血浆蛋白组在代谢衰老中的动态轨迹特征，为开发基于生物标志物的精准衰老干预策略提供了理论依据。特别是提出的"44-51-63"年龄里程碑理论，为临床设置分阶段健康管理方案提供了科学依据，具有重要转化价值。后续研究需重点验证这些关键蛋白作为生物标志物的时效性和特异性，以及它们在跨器官系统衰老中的协同作用机制。