《Biochemical Pharmacology》：Pyroptosis as a molecular bridge: linking gasdermin activation to enhanced anti-tumor immunity in immunotherapy
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焦亡反应作为由气孔蛋白介导的炎症性细胞死亡方式，在肿瘤免疫治疗中展现出潜力。其通过释放促炎因子激活先天免疫并可能协同免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤免疫，同时通过诱导焦亡反应来克服肿瘤免疫治疗耐药性问题。研究还探讨了二甲双胍等药物在调节焦亡反应中的作用。
吴迪|张英华|郭一飞|董正琦
中国医学科学院药用植物研究所暨北京协和医学院，北京市海淀区马连洼北路151号，100193，中国
摘要
焦亡（Pyroptosis）是一种由gasdermins家族介导的溶源性促炎性调节性细胞死亡形式，在过去几年中受到了广泛关注。在一种新的肿瘤治疗方法中，通过调节免疫系统来控制和消除肿瘤细胞，并恢复机体对癌症的天然防御能力。然而，肿瘤免疫疗法面临几个重大挑战，包括T细胞反应性下降、免疫原性有限以及肿瘤细胞产生耐药性。焦亡与肿瘤免疫可能存在关联，这表明焦亡可能作为一种有效的肿瘤治疗手段激发强烈的抗肿瘤免疫反应。本文详细综述了焦亡的分子机制、其与各种肿瘤免疫疗法的潜在联系，以及通过诱导焦亡来触发免疫反应的途径，希望能促进焦亡在肿瘤免疫疗法中的应用。
部分内容摘录
焦亡
焦亡是一种溶源性促炎性调节性细胞死亡形式，其特征是细胞肿胀、质膜出现孔洞以及多种促炎因子的释放，这些因子在质膜破裂后触发先天免疫反应[7]、[8]、[9]。焦亡由炎性小体（inflammasomes）诱导，并依赖于一组称为GSDMs的蛋白质[10]、[11]。人类基因组中编码了六种gasdermins，分别为GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD和GSDME。
由caspase-1介导的经典炎性小体途径
焦亡的发生很大程度上依赖于caspase-1的激活，以检测损伤并启动炎症反应，在经典的caspase-1介导的炎性小体途径中产生多种病理和生理效应[19]、[20]。面对入侵性病原体和其他预警信号时，细胞质中的多蛋白平台——炎性小体会被组装起来，通常由三个组成部分构成：（1）炎性小体传感器，也称为模式识别受体（pattern recognition receptors）。
焦亡与免疫检查点抑制剂疗法的关联
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）疗法已获得FDA批准用于多种癌症的治疗，成为癌症治疗的重大突破[45]。免疫系统利用免疫检查点来调节受体-配体相互作用，识别外部感染并生成免疫抑制途径以维持体内平衡；而肿瘤则利用免疫检查点来阻止T细胞激活及相关免疫反应，从而逃避检测[46]。潜在药物
一些药物在其他治疗领域已被证明有效，最近的研究也表明它们能够调节焦亡过程（见表2）。这些药物可能成为诱导或抑制焦亡的候选药物，值得进一步研究。二甲双胍（Metformin）是用于治疗2型糖尿病的典型药物[131]。FDA已批准二甲双胍作为具有抗癌特性的2型糖尿病药物，许多研究者也对其进行了相关研究。总结
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是一个支持肿瘤存活的复杂环境，其特征是营养物质供应不足、乳酸水平升高、细胞外酸中毒和氧气水平低[187]。此外，M2型巨噬细胞、TIM-3细胞、IL-2细胞、Tregs细胞以及其他免疫抑制细胞和分子在肿瘤微环境中也较为丰富[187]。在肿瘤发展过程中，TME会经历动态变化，形成免疫抑制性微环境，最终促进肿瘤生长。
作者贡献声明
吴迪：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、实验设计。张英华：撰写——审稿与编辑、指导工作、资金筹集。郭一飞：撰写——审稿与编辑、指导工作、资金筹集、概念构思。董正琦：撰写——审稿与编辑、指导工作、资金筹集、概念构思。
资金支持
本研究得到了CAMS医学科学创新基金（项目编号：2022-I2M-1-018、2021-I2M-1-031）、海南省科技专项资金（项目编号：ZDYF2023SHFZ140）以及吉林省自然科学基金（项目编号：YDZJ202401030ZYTS）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
