外源性硫化氢能够抑制慢性肾病中由肾素-血管紧张素系统介导的血管功能障碍和高血压的进展

氢硫酸钠治疗改善慢性肾病相关血管功能障碍和高血压的机制研究。摘要：慢性肾病（CKD）激活肾素-血管紧张素系统（RAS）导致血管功能障碍和高血压，而外源性硫化氢（H?S）供体NaHS可部分逆转CKD诱导的血管反应异常、肾功能损伤及氧化应激。通过动物实验，发现NaHS治疗显著改善CKD大鼠的血压、肾功能、Ang（1-7）/Ang II介导的血管反应及H?S合成酶表达，并降低氧化应激水平。结论：NaHS通过调节RAS相关受体表达、恢复H?S合成及抗氧化机制减轻CKD血管损伤和高血压进展。

　　
慢性肾脏病（CKD）作为全球性健康挑战，其心血管并发症的防治始终是研究热点。近年研究发现，肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活是导致CKD患者血管功能障碍和高血压的重要机制。本文通过动物实验系统探讨外源性硫化氢（H?S）供体NaHS对CKD血管损伤及高血压进展的干预作用，为开发新型治疗策略提供科学依据。

CKD状态下，肾脏结构破坏和功能衰退引发RAS持续激活，导致血管收缩力增强与舒张能力下降的失衡。这种病理生理改变表现为内皮功能失调、血管平滑肌细胞增殖以及氧化应激加剧。传统降压药物虽能部分控制血压，但难以逆转CKD晚期出现的结构性血管损伤。研究创新性地将H?S代谢通路作为干预靶点，因为H?S作为重要的气体信号分子，其生物学功能已证实具有抗氧化、抗炎及血管舒张等特性，尤其在调节RAS平衡方面具有双重作用。

实验采用5/6肾切除术构建CKD模型，通过系统评估发现：CKD组动物在6周内呈现显著血压升高（收缩压增加40.12%）、心率加快及肾功能指标异常（血肌酐、尿素氮等升高）。这种病理状态伴随着血管内皮功能损伤，表现为Ang-(1-7)诱导的血管舒张效应减弱42.2%，而Ang II引起的血管收缩效应增强142.8%。值得注意的是，CKD模型动物血清H?S水平下降70.85%，同时主动脉组织内H?S合成关键酶（CBS、CSE、3-MST）表达量分别降低44.37%、20.13%和52.97%，这些改变共同导致血管对H?S的敏感性降低。

NaHS治疗展现出多靶点干预优势：首先通过调节RAS受体表达平衡，使AT1受体表达降低19.08%，同时提升Mas受体表达量达100.36%。这种受体谱的动态调整显著改善血管对Ang-(1-7)的响应，舒张效应强度恢复至健康对照组的64.3%。其次，NaHS治疗有效逆转CKD导致的H?S代谢紊乱，血清H?S水平提升184.53%，主动脉组织H?S合成量增加102.28%，酶活性同步恢复。这种代谢重编程效应与血管保护机制密切相关。

在氧化应激调控方面，研究揭示CKD通过激活NADPH氧化酶通路产生大量ROS（活性氧），同时诱导iNOS过度表达生成NO??（活性氮）。NaHS治疗通过双重机制改善氧化应激：一方面直接清除自由基，另一方面激活Nrf2信号通路增强内源性抗氧化防御体系。实验数据显示，NaHS组动物主动脉ROS水平较CKD组降低42.6%，硝酸还原酶活性（反映NO??水平）下降9.2%，证实H?S通过抗氧化途径改善血管功能。

临床转化价值方面，研究证实NaHS的给药剂量（5.6mg/kg/d）在啮齿类动物中具有安全窗口，治疗期间动物行为学观察未见异常，体重增长与正常对照组无显著差异。这种安全性为临床应用奠定了基础，但需注意个体化给药方案的优化。值得注意的是，治疗效应在肾功能损害阶段仍可显现，血清肌酐水平降低13.48%，提示早期干预的重要性。

机制层面，研究揭示H?S可能通过三条独立通路发挥作用：1）抑制ACE1活性，减少Ang II生成；2）激活AT2/Mas受体轴，增强Ang-(1-7)介导的血管舒张；3）调节KATP通道开放，直接舒张血管平滑肌。这种多靶点调控机制解释了为何NaHS在改善血管功能的同时，还能降低心率（CKD组心率较正常组升高16%，治疗后下降至正常水平）。

未来研究方向应聚焦于H?S代谢通路的分子调控网络，特别是 CBS/CSE/3-MST三酶协同机制。临床前研究可进一步探索基因编辑技术（如CRISPR敲除CSE基因）与NaHS联用效果，同时需建立转化医学模型验证疗效。安全性评估应重点关注长期给药对H?S代谢酶的影响，以及与其他降压药物的协同效应。

本研究为CKD血管保护提供了新思路，证实H?S代谢增强与血管功能改善存在剂量依赖关系。治疗窗的明确为开发新型H?S供体药物提供了关键参数，未来研究可结合纳米递药系统提高生物利用度，同时探索H?S与mTOR信号通路的交互作用，这可能是改善CKD肾纤维化的新靶点。