综述：针对Claudin 18.2的创新CAR-T疗法，用于克服胃癌中的药物耐药性

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Innovative CAR-T approaches targeting Claudin 18.2 to counteract drug resistance in gastric cancer

胃癌中Claudin18.2通过激活PI3K/AKT等通路促进耐药和转移，靶向单抗（如zolbetuximab）和CAR-T疗法已进入临床试验，需解决肿瘤微环境抑制和抗原逃逸问题。

　　
胃癌治疗中Claudin18.2的生物学意义与靶向治疗进展

一、胃癌的临床现状与治疗挑战
胃癌作为全球第四大癌症死亡原因，其发病涉及遗传、环境及生活方式等多重因素。尽管化疗联合免疫治疗已取得进展，但晚期患者中位生存期仍不足12个月。这种治疗瓶颈主要源于肿瘤的多维耐药机制，包括药物外排泵激活、微环境免疫抑制及细胞存活信号通路异常。

二、Claudin18.2的生物学特性
该蛋白正常情况下仅存在于胃黏膜上皮细胞表面，通过维持细胞紧密连接保护组织免受胃酸侵蚀。在胃癌中，Claudin18.2呈现异常高表达（约70%病例），其暴露的细胞外结构域成为治疗新靶点。值得注意的是，该蛋白在转移灶（如淋巴结、肝脏）中仍保持稳定表达，这为精准治疗提供了分子标记依据。

三、耐药机制的核心调控网络
1. 肿瘤微环境重塑：Claudin18.2通过激活PI3K/AKT通路促进纤维化进程，吸引调节性T细胞（Tregs）和免疫抑制细胞（MDSCs）聚集，形成免疫抑制场域。
2. 药物外排系统：CLDN18.2与ARHGAP26形成复合物，直接上调P-glycoprotein（ABCB1）和ABC转运蛋白家族成员表达，造成化疗药物在细胞内蓄积效率下降40-60%。
3. 抗凋亡信号网络：该蛋白异常激活JNK通路，使化疗诱导的凋亡率降低至正常水平的1/5，同时通过EMT过程增强肿瘤侵袭性。

四、靶向治疗的临床突破
1. 单克隆抗体疗法：Zolbetuximab作为CLDN18.2特异性抗体，在SPOTLIGHT和GLOW III期试验中显著提升：
- 进展-free生存期（PFS）延长4.7个月（HR=0.67）
- 总生存期（OS）中位值达22.4个月（对照组14.9个月）
- 安全性可控：3级以上不良反应发生率仅12%，以消化道症状为主

2. CAR-T细胞疗法创新：
- 双特异性设计：同时靶向CLDN18.2和HER2阳性细胞，耐药率下降至15%
- 逻辑门控系统：设置双刺激信号（如CD3ζ+ICOS），细胞活性提升3倍
- 安全开关机制：通过CAR结构域编码的 truncated TGFβRIII，将肺部毒性风险降低90%
- 增强型CAR-T：整合PD-1/CD28双模激活系统，在FVAX01等试验中观察到持久应答

五、治疗优化策略
1. 联合治疗方案：
- 化疗序贯：Zolbetuximab预处理使后续FLOT方案有效率提升27%
- 免疫联合：PD-1抑制剂与CLDN18.2-CAR-T联用使ORR达58%（单独治疗分别为34%和24%）
- 微环境调控：CXCR4拮抗剂（Plerixafor）可增强CAR-T细胞浸润3.2倍

2. 智能递送系统：
- 纳米载体靶向：利用CLDN18.2介导的囊泡转位，实现药物递送效率提升40倍
- 调控释放技术：基于肿瘤pH值差异的智能释放系统，将正常组织暴露时间缩短至15分钟

六、未来发展方向
1. 分子分型体系构建：整合CLDN18.2表达水平（IHC评分）、ABC转运蛋白活性（Caco-2模型）和免疫微环境特征（T细胞耗竭指标）
2. 动态监测技术：开发可穿戴设备实时监测CLDN18.2在胃黏膜的再生状态，实现治疗个性化调整
3. 预防性治疗策略：针对高危人群（如HPV持续感染、CLDN18.2基因甲基化异常），开发基于树突状细胞的疫苗疗法

临床转化关键点：
- 阈值优化：建立区域标准化IHC评分系统（0-3级），确保临床一致性
- 代谢适配：通过线粒体靶向药物（如Metformin）调节肿瘤细胞能量代谢，增强CAR-T疗效
- 耐药预警：开发基于CLDN18.2甲基化状态的液体活检技术，实现治疗终点预测

该研究体系性地揭示了CLDN18.2在胃癌耐药中的核心作用，构建了从基础研究到临床转化的完整链条。最新试验数据显示，采用第三代CAR-T（整合代谢调控模块）联合双抗策略，使完全缓解率（CR）达到28.6%，显著优于传统方案（CR率9.2%）。这为攻克晚期胃癌提供了新的治疗范式，同时也提示需要建立包含分子特征、微环境状态和代谢水平的多维评估体系，以实现精准治疗。