《Biosensors and Bioelectronics》：Non-invasive diagnosis of lupus nephritis based on dual-mode optical fiber biosensor
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狼疮性肾炎早期诊断新型双模光纤传感器研究，结合μFBG和SERS技术提升NGAL检测准确性及灵敏度，适用于资源有限地区，支持非侵入性临床诊断与精准治疗。
张雅|杨巧初|叶清月|龙俊秋|兰妮|岳旭|李泽森|冉阳|李敏敏
济南大学第一附属医院临床实验室中心，中国广州510632
摘要
狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最常见的严重并发症，需要通过肾活检技术来确定病理类型并指导后续治疗。最近的研究发现中性粒细胞明胶酶相关脂钙素（NGAL）是一种有前景的生物标志物，可用于狼疮性肾炎的无创诊断、疾病活动性评估和复发预测。然而，目前基于NGAL的单信号检测方法缺乏足够的特异性和准确性。在本文中，我们报道了一种基于微光纤布拉格光栅（μFBG）和表面增强拉曼光谱（SERS）的新型双模光纤生物传感器，用于检测NGAL。在该传感器中，折射率变化数据和拉曼光谱数据分别独立测量并进行交叉验证，确保了分析和结果的可靠性与准确性。两种传感模式的检测限（LOD）分别为0.49 pg/ml（μFBG）和48.44 pg/ml，检测范围为0.01 ng/ml至1000 ng/ml。更重要的是，利用这种双模传感方法显著提高了临床样本的AUC值。该传感器特别适用于医疗资源有限的地区，为狼疮性肾炎的早期诊断和精确治疗策略提供了有力支持。
引言
狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最严重的并发症之一（Yu等人，2022年），约影响一半的SLE患者，并有10%至22%的患者会进展为终末期肾病（Tektonidou等人，2016年）。此时，患者需要接受血液透析和肾移植手术，这会大大增加患者及其家庭的经济负担，降低他们的生活质量。因此，早期发现狼疮性肾炎并及时采取干预措施对于改善患者的预后至关重要。目前，肾活检是识别狼疮性肾炎组织表型并指导疾病管理的金标准（Dhaun等人，2014年；Parikh等人，2015年；Rodriguez-Ramirez等人，2023年）。然而，这种技术具有侵入性，存在出血、感染和肾功能恶化等潜在并发症的风险（Brachemi和Bollée，2014年；Bandari等人，2016年；Schnuelle，2023年）。为了解决这个问题，人们越来越关注开发无创检测技术，以预测狼疮性肾炎的发生、控制复发并缓解相关并发症。最近的研究表明，中性粒细胞明胶酶相关脂钙素（NGAL）已成为狼疮性肾炎无创诊断、活动性评估和复发预测的有希望的生物标志物（Satirapoj等人，2017年；Gao等人，2020年）。在正常情况下，人体内NGAL的表达水平相对较低；但在狼疮性肾炎存在时，其在尿液中的表达显著增加（Soni等人，2010年；Romejko等人，2023年）。目前，NGAL的检测方法主要包括电化学检测、免疫层析法和化学发光免疫测定（Lei等人，2017年；Yang等人，2022年；Chakraborty等人，2024年）。然而，这些方法容易受到电磁干扰，且特异性不足。因此，有必要开发无创且高精度的实时检测方法。
近年来，由于光纤传感器具有抗电磁干扰能力强、体积小和易于集成等优点，已被广泛应用于医学检测（Lei和Guo，2022年；Li等人，2024年；Jean-Ruel和Albert，2024年；Jin等人，2025a；Jin等人，2025b）。例如，该技术可用于糖尿病（Swargiary等人，2025年）、心血管疾病（Yang等人，2023年）、肿瘤（Li和Wang，2024年）和传染病的检测（Li等人，2024年；Ye等人，2025年）。基于μFBG的方法具有极高的灵敏度，能够检测低浓度的目标物质，非常适合初步筛查。然而，该方法容易受到非特异性干扰（如环境折射率变化或背景噪声）的影响，从而影响检测的特异性。相比之下，SERS检测方法具有优异的特异性，可以通过分子振动指纹信号准确识别目标物质。然而，它需要高表面吸附量来捕获目标分子，且检测灵敏度相对较低。此外，单一检测方法可能受到试剂、设备和操作者技能等因素的影响，从而降低检测准确性。在这种背景下，通过结合不同检测原理的结果进行交叉验证对于提高检测准确性至关重要。
本研究首次提出了一种用于狼疮性肾炎即时诊断的新型双模光纤生物传感器平台。如图1所示，在微光纤布拉格光栅检测通道中，通过利用光纤表面折射率的变化来收集光谱信号；同时，在光纤SERS检测通道中，利用局部表面等离子体共振效应收集拉曼光谱信号。这是首次同时使用微光纤布拉格光栅和镀银金纳米星光纤SERS双通道检测NGAL。此外，双模检测通过交叉验证校准有助于提高检测准确性。该方法还可以在单根毛细管中检测微量样本（详见补充信息中的“材料与方法”部分），表明该传感系统易于操作且成本效益高。最重要的是，该方法已成功应用于人类尿液中NGAL的检测，证明了其分析实际复杂生物样本的能力。
材料
所用材料的详细信息见补充信息。
微光纤布拉格光栅探针的制备
首先，使用火焰加热拉伸技术使两个位移平台以7 mm/s的速度朝相反方向移动，导致光纤末端发生脆性断裂，形成锥形结构（Cao等人，2024年；Yang等人，2024年；Ye等人，2025年；Yang等人，2025年），如图S1所示。然后，使用193 nm准分子激光器（Compex 110，Coherent, Inc.）和周期为
基于微光纤布拉格光栅的NGAL检测生物传感器平台的性能研究
如图3（a）所示，光源、光纤光谱仪和光纤设备首先通过微光纤布拉格光栅检测通道中的环形器耦合，然后利用光纤表面折射率的变化来收集光谱信号。为了评估μFBG检测通道中传感器的灵敏度，分别在不同浓度（0.01 ng/ml、0.1 ng/ml、1 ng/ml、10 ng/ml、100 ng/ml和1000 ng/ml）下测试了NGAL。如图3（b）所示
结论
总之，本研究开发了一种新型双模光纤生物传感器平台，将微光纤布拉格光栅与镀银金纳米星光纤SERS探针集成在一起，实现了通过μFBG和SERS通道同时检测NGAL。与之前的光纤生物传感器策略相比，该传感器具有以下优势：（1）高准确性。双通道的同时检测有助于通过相互验证提高准确性。
CRediT作者贡献声明
李泽森：撰写 – 审稿与编辑，方法学。岳旭：验证，方法学，研究。兰妮：验证，方法学，研究。龙俊秋：验证，方法学，研究。叶清月：验证，方法学，研究。杨巧初：方法学，研究，概念构思。张雅：撰写 – 原稿撰写，方法学，研究，数据管理。冉阳：撰写 – 审稿与编辑，监督，项目管理，方法学，资金支持
未引用的参考文献
Li等人，2024年；Yang等人，2024年。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（62335010，82172346）、广东省专项支持计划（2023TQ07A263）、济南大学“大工匠”项目（YDXS2404）以及广东省临床医学研究中心（2023B110008）的支持。
