乙酸钠和丁酸钠通过抑制cGAS-STING信号通路来抑制炎症和铁死亡（ferroptosis），从而改善老年大鼠术后的认知功能障碍

醋酸钠和丁酸钠通过抑制cGAS-STING信号通路，减轻海马区神经炎症和铁依赖性细胞死亡，改善老年大鼠术后认知功能障碍。

　　
术后认知功能障碍（POCD）是老年患者术后常见的神经认知并发症，其病理机制涉及神经炎症、氧化应激及铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）等多重因素。近期研究揭示了短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸和丁酸通过调节免疫和抗氧化通路发挥神经保护作用，但其在POCD中的具体机制尚未明确。一项由广州医科大学第一附属医院麻醉科团队主导的研究，通过构建老年POCD大鼠模型，系统验证了钠乙酸（NaA）和钠丁酸（NaB）通过抑制cGAS-STING信号通路改善认知功能的作用，为开发基于肠道菌群代谢产物的神经保护策略提供了新证据。

### 研究背景与核心问题
POCD在老年患者中的发生率高达60%，表现为术后认知功能（如空间学习、记忆和注意力）的显著下降。尽管临床已关注到麻醉和手术创伤对认知的影响，但其分子机制仍不清晰。现有研究指出，手术创伤引发的mtDNA泄漏可激活cGAS-STING通路，导致神经炎症和铁依赖性细胞死亡，这两者互为因果，形成恶性循环。然而，如何通过外源性代谢物干预这一通路，同时兼顾炎症和铁死亡的调控，仍缺乏直接证据。

### 实验设计与创新点
研究采用双盲、随机对照设计，通过三种经典认知行为学模型（Morris水迷宫、Y迷宫和物体识别实验）评估SCFAs的神经保护效果。创新性体现在：
1. **多维度病理评估**：除传统炎症指标（TNF-α、IL-6等）外，引入铁死亡特异性检测（Fe2?、MDA、GPX4/SLC7A11表达）和cGAS-STING通路动态分析。
2. **机制验证策略**：通过AAV病毒介导的cGAS过表达实验，直接验证该通路在SCFAs疗效中的因果性。结果显示，过表达cGAS不仅逆转了SCFAs对炎症和铁死亡的抑制作用，还消除了其认知改善效果，为机制研究提供了闭环证据。
3. **剂量优化**：基于前期SCFAs在神经退行性疾病中的安全剂量数据（如NaA 200mg/kg/day、NaB 500mg/kg/day），结合POCD动物模型的代谢动力学特点，确定了优化给药方案。

### 关键发现与机制解析
#### 1. 认知功能改善与行为学证据
老年POCD大鼠在术后3天即表现出显著认知障碍，包括Morris水迷宫逃逸潜伏期延长42%±5.2%，Y迷宫自发交替行为率下降28%±3.7%。连续7天口服NaA或NaB（剂量依据等效生物利用度设计）后，上述指标分别改善至对照组的78%±6.4%和82%±7.1%（P<0.001），且效果具有剂量依赖性。值得注意的是，在可见平台测试中未发现运动或视觉功能异常，排除了非特异性干扰。

#### 2. 炎症-铁死亡协同调控机制
研究首次揭示SCFAs通过双重途径发挥作用：
- **抗炎作用**：抑制小胶质细胞活化，使POCD组中IL-1β、IL-6、TNF-α水平降低达62%-78%，同时IL-10表达上调3.2倍±0.4。
- **抗铁死亡作用**：通过恢复谷胱甘肽抗氧化系统（GSH水平提升41%±3.8，GPX4/SCL7A11表达上调2.1-3.5倍），显著降低MDA和Fe2?含量（分别下降55%±4.2和68%±5.9）。这些生化指标的改变与cGAS-STING通路抑制直接相关。

#### 3. cGAS-STING通路的枢纽地位
- **上游调控**：术后mtDNA泄漏导致cGAS活性增强3.8倍±0.5，STING磷酸化水平（p-STING）升高至对照组的2.3倍。SCFAs通过减少mtDNA胞外释放（qPCR显示mtDNA拷贝数降低67%±5.1），直接抑制cGAS活性。
- **下游效应**：STING激活后，TBK1/IRF3信号轴被激活，导致铁死亡相关基因（TfR1、DMT1）表达上调，而抗氧化基因（GPX4、SLC7A11）下调。NaA/NaB通过双重抑制cGAS活性及其下游信号级联，阻断炎症与铁死亡的协同损伤效应。

### 理论突破与实践意义
#### 1. 病理机制的新认识
研究首次证实cGAS-STING通路在老年POCD中起"双刃剑"作用：既通过mtDNA激活触发免疫应答，又通过STING-TBK1/IRF3轴促进脂质过氧化铁死亡。这种双重调控机制解释了为何单一靶向炎症或铁死亡难以达到理想疗效。

#### 2. SCFAs的干预优势
- **肠脑轴靶向**：SCFAs可通过血脑屏障（实验中证实其跨膜转运效率达72%±8.3%），直接作用于海马区关键信号节点。
- **代谢可及性**：相比合成分子，SCFAs具有天然来源（肠道菌群代谢产物）、高生物利用度（口服吸收率>85%）和良好的药代动力学特性（半衰期约4小时）。
- **多靶点协同**：同时调控炎症因子分泌（抑制NF-κB信号）、铁死亡相关蛋白（恢复铁代谢稳态）和线粒体功能（ATP合成效率提升30%±2.5%）。

#### 3. 治疗策略的转化潜力
- **给药方案**：术前7天开始口服给药（剂量依据等效药代动力学参数优化），可最大程度覆盖手术应激窗口期。
- **联合应用**：实验显示NaA与NaB存在协同效应（联合给药使认知恢复率提升至89%±7.2%），提示临床可开发复合SCFA制剂。
- **生物标志物**：检测到POCD特异性标志物如海马区iNOS活性（POCD组较正常高2.8倍）和TfR1表达水平（差异达1.9倍），为疗效评估提供新靶点。

### 局限性及未来方向
1. **动物模型局限性**：仅使用雄性SD大鼠（20-22月龄），未考察性别差异。后续需补充雌性动物实验。
2. **时间跨度不足**：主要观察术后3天内的变化，长期疗效（如术后1月）需进一步验证。
3. **菌群干预缺失**：未直接评估SCFAs前体（膳食纤维摄入、益生菌补充）对疗效的影响，建议结合肠道菌群移植（FMT）开展研究。
4. **临床转化挑战**：需开展多中心临床试验，重点解决SCFAs制剂稳定性（天然SCFAs易氧化分解）和血脑屏障穿透效率优化问题。

### 结论
本研究证实SCFAs通过抑制cGAS-STING信号轴，实现神经炎症和铁死亡的协同调控，为开发基于肠道菌群代谢产物的POCD治疗药物提供了理论依据。未来研究可聚焦于开发新型递送系统（如纳米颗粒包埋SCFAs）和联合菌群调节策略，推动该领域从基础研究向临床转化。