《Computational Biology and Chemistry》：Mechanistic Insights into Marine-Derived PDE6D Inhibitors Disrupting Prenyl-Binding to Modulate Leukemia-Associated RAS Trafficking
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本研究通过整合高通量虚拟筛选、机器学习辅助的QSAR模型、密度泛函理论优化、分子对接和长时间分子动力学模拟，系统鉴定了新型海洋真菌代谢物作为PDE6D抑制剂的潜力。其中CMNPD29044因最佳结合自由能和与关键结合残基的稳定相互作用成为候选分子，为白血病靶向治疗提供了新策略。
佩尔韦兹·阿拉姆（Perwez Alam）|阿里·阿赫塔尔（Ali Akhtar）|萨尔法拉兹·艾哈迈德（Sarfaraz Ahmed）|扎弗鲁尔·哈桑（Zafrul Hasan）
沙特阿拉伯利雅得国王沙特大学药学院药用植物学系，邮政信箱2457
摘要
白血病是一个重要的临床问题，其某些亚型的特点是前体化依赖性信号传导失调，这会促进疾病的发生和治疗耐药性的产生。致癌信号分子的细胞内运输过程中涉及前体化结合伴侣蛋白PDE6D。本文报告了一个系统的计算平台，用于识别具有新结构的海藻真菌代谢物，作为潜在的PDE6D抑制剂。该平台整合了高通量虚拟筛选、机器学习引导的QSAR分子模型、基于密度泛函理论（DFT）的分子优化、分子对接以及长时间尺度分子动力学（MD）研究。通过计算抑制效力（pIC??）、所需的电子性质以及在PDE6D结合位点内的动态构象稳定性，我们筛选出了三种候选分子（CMNPD26276、CMNPD27347和CMNPD29044）。在这些分子中，CMNPD29044显示出最大的结合自由能，并与PDE6D的关键结合残基形成了持久的相互作用。进一步的MM-GBSA计算和自由能景观分析证实了其具有强且能量上有利的结合构象。对这些配体的主成分分析表明，它们能够稳定PDE6D的特定构象状态，并可能与功能性关键位点发生相互作用。这项工作表明，靶向前体化结合伴侣蛋白PDE6D是一种治疗白血病的新非酶学方法，并展示了结合机器学习、量子化学和原子模拟方法在早期药物筛选中的优势。所提出的海藻候选分子为实验验证和针对PDE6D驱动的白血病的治疗药物的QSAR开发提供了有希望的线索。
引言
白血病是一类复杂的血液系统恶性肿瘤，同时也是全球重要的健康负担（Huang等人，2022年）。尽管在诊断和治疗方面取得了显著进展，但大多数亚型（如急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病）的生存率仍然不理想（Vakiti等人，2025年；Wemyss等人，2024年）。过去十年中，人们对白血病发病机制的理解有了显著提高，一些针对AML的靶向治疗方法也已开发出来，临床实践也在快速发展，尤其是在风险分层和治疗监测方面（Shimony等人，2025年；Bhansali等人，2023年）。在分子层面，蛋白质的细胞内运输失调受到了越来越多的关注。其中一个特别值得关注的蛋白质是磷二酯酶6δ（PDE6D），它是一种前体化结合伴侣蛋白，负责多种前体化信号蛋白的细胞质内交换和膜定位（Faber等人，2023年）。维持这些蛋白质的适当亚细胞分布是PDE6D功能的基础，对于确定白血病细胞的生长和存活途径至关重要。多项现代药理学研究表明，PDE6D是一个有前景的候选药物靶点（Kaya等人，2024年）。PDE6D通过介导RAS致癌变体的细胞内运输，使这些蛋白质能够与细胞膜结合并启动下游信号传导。在白血病和其他癌症类型中，这种运输过程会引发异常的细胞生长和药物耐药性。抑制PDE6D是一种非酶性的、翻译后调控方法，可能干扰RAS的活性。由于RAS表面的复杂性，抑制这一酶是一项具有挑战性的任务。来自海洋生物的天然产物提供了一个化学空间，这类化合物以其高度的化学多样性和新颖性而著称，特别适合用于靶向如PDE6D所涉及的脂质-蛋白质相互作用。DW0254是一种选择性的小分子PDE6D抑制剂，通过阻止该蛋白与其底物分子的结合和运输而表现出强大的抗白血病活性（Canovas Nunes等人，2022年）。这种抑制作用会对异常激活的白血病信号传导级联产生下游影响，为基于PDE6D抑制的进一步药物开发提供了理论支持。分子层面的白血病异质性和对传统化疗的广泛耐药性表明需要新的治疗策略（M F等人）。当前的临床突破——例如AML中Venetoclax的获批、KMT2A重排白血病中的menin抑制剂Revumenib以及新型免疫疗法Aucatzyl（obecabtagene autoleucel）——预示着精准肿瘤学的发展趋势（Jf等人，2025年）。此外，像Ziftomenib这样的新药物以及menin抑制剂和BCL-2拮抗剂的联合使用正在改变难治性和复发性白血病的治疗方案（Jf等人，2025年；Sun等人，2025年）。基于此背景，我们的项目旨在从海洋真菌和细菌天然产物中筛选新的PDE6D抑制剂（PDE6D，2025年）。通过高通量虚拟筛选、QSAR模型、密度泛函理论（DFT）、分子对接和长时间尺度分子动力学模拟等计算方法，我们试图找到具有优良结合和稳定性特性的PDE6D调节剂，以扩大针对PDE6D的化学空间，并促进针对耐药性白血病的新治疗药物的开发（工作流程见图1）。
海洋真菌化合物的虚拟筛选
利用MTiOpenScreen网络平台对海洋真菌代谢物进行了高通量虚拟筛选，该平台支持将配体对接到定义的蛋白质口袋或必要时整个蛋白质表面（Agrawal等人，2018年；Labbé等人，2015年）。为此，我们从蛋白质数据库中检索了人PDE6D蛋白的晶体结构（PDB ID：7PAD），并进行了预处理，以去除晶体学伪影、分配氢原子并优化活性位点。
虚拟筛选与QSAR优先级评估
候选分子的筛选首先是对海洋真菌代谢物在RAS活性位点的高通量结构基虚拟筛选。使用MTiOpenScreen对接平台对初始库进行了筛选，根据计算出的结合亲和力选出了最活跃的100个配体（补充表S1）。这些候选配体与RAS的催化口袋和周围位点表现出良好的相互作用潜力。
讨论
本文采用了一个强大的计算机药物发现平台，结合了高通量虚拟筛选、机器学习辅助的QSAR建模、量子化学精细调节、分子对接和分子动力学模拟，以发现潜在的基于海洋真菌代谢物的PDE6D抑制剂。我们的结果与近期关于PDE6D靶向治疗白血病的计算研究结果一致并有所扩展（Sadybekov和Katritch，2023年）。
结论
本研究概述了一个全面的计算机方法，用于识别能够调节PDE6D的海洋真菌代谢物作为潜在候选药物。我们的计算流程包括高通量虚拟筛选、使用CatBoost回归器进行pIC??的机器学习预测、密度泛函理论（DFT）优化、分子对接以及长时间尺度分子动力学（MD）模拟。通过这些方法，我们获得了三种具有优良特性的PDE6D抑制剂候选分子。
资助
作者感谢沙特阿拉伯利雅得国王沙特大学的持续研究资助计划（ORF-2025-945）的支持。
CRediT作者贡献声明
阿里·阿赫塔尔（Ali Akhtar）：撰写、审稿与编辑、数据分析、数据管理。
萨尔法拉兹·艾哈迈德（Sarfaraz Ahmed）：数据可视化、验证、软件开发、项目管理。
佩尔韦兹·阿拉姆（Perwez Alam）：撰写、审稿与编辑、研究监督、方法学设计、资金申请、概念构思。
扎弗鲁尔·哈桑（Zafrul Hasan）：初稿撰写、资源获取、研究实施。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢沙特阿拉伯利雅得国王沙特大学的持续研究资助计划（ORF-2025-945）的支持。
冲突利益
无
