HNF4A-AS1通过促进HNF4A的降解，在与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病中加速肝脂肪变的发生

《Drug Metabolism and Disposition》：HNF4A-AS1 promotes hepatic steatosis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by driving HNF4A degradation

代谢性脂肪肝病（MASLD）中肝特异性HNF4A-AS1/Hnf4aos轴通过招募HNRNPC降解HNF4A蛋白，导致胰岛素抵抗和脂质异常累积，靶向该轴可能为MASLD提供治疗新策略。

　　

闫梦瑶|王晓菲|侯晓阳|王志静|邱艳娇|聂亚莉|韩胜娜|张丽荣|王佩

中国郑州大学基础医学院药理学系，河南高校药物基因组学开放与重点实验室，邮编450001

摘要

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是一个重要的公共卫生问题。越来越多的证据表明，长链非编码RNA（lncRNAs）在MASLD中存在失调。然而，lncRNAs在MASLD进展中的作用及其潜在机制尚未完全阐明。本研究探讨了肝细胞核因子4α反义1（HNF4A-AS1）及其小鼠同源物HNF4A反向链（Hnf4aos）在MASLD发病机制中的特异性作用。在MASLD和饮食诱导的肥胖小鼠中，HNF4A-AS1和Hnf4aos的表达显著升高。功能上，特异性敲低Hnf4aos可降低MASLD小鼠模型的血糖水平并改善胰岛素敏感性。同样，HNF4A-AS1的敲低可抑制游离脂肪酸诱导的HepG2细胞中的脂滴形成、细胞内甘油三酯积累和总胆固醇生成；相反，HNF4A-AS1的过表达则产生相反的效果。机制上，HNF4A-AS1与HNF4A蛋白结合并招募异质核核糖核蛋白C（HNRNPC），从而促进HNF4A蛋白的降解。综上所述，我们的发现突显了HNF4A-AS1在MASLD进展中的关键作用，表明抑制HNF4A-AS1/HNF4A轴可能是治疗MASLD的潜在策略。

章节摘录

1. 引言

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）或代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MAFLD），已成为全球慢性肝病的主要原因，影响了全球超过三分之一的成年人1, 2, 3。MASLD是由胰岛素抵抗、肥胖和2型糖尿病等代谢功能障碍在肝脏中的表现引起的，并且本身也成为多种疾病的风险因素

2.1. 动物实验

从河南实验动物中心（郑州，中国）购买了6-8周大的C57BL/6J雄性小鼠。作为对照组的C57BL/6J小鼠被喂食普通饲料（SPF-F01-002；SPF Biotechnology Co.,Ltd.，北京，中国）18周。为了建立MASLD模型，C57BL/6J小鼠被随机分为两组，分别喂食高脂饮食（HFD：60%热量来自脂肪，D12492，Research Diets Inc.，新泽西州）或低脂对照饮食（LFD：10%热量来自脂肪，D12450J；Research Diets Inc.，新泽西州）

3.1. HNF4A-AS1/Hnf4aos在MASLD患者和动物模型中的表达升高

为了确定肝细胞核因子4α反义1（HNF4A-AS1）在MASLD发病机制中的潜在作用，我们分析了Gene Expression Omnibus数据库（GEO，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）中三个独立队列的公开转录组数据（GSE135251）。与健康捐赠者相比，MASLD患者的肝细胞核因子4α反义1（HNF4A-AS1）表达显著升高（图1A）。此外，高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中Hnf4aos或HNF4A-AS1的表达模式也有所变化

4. 讨论

随着肥胖和2型糖尿病的流行，MASLD已成为全球最常见的肝脏疾病之一³。目前针对MASLD的药物批准有限，这是一个亟待满足的医疗需求。尽管肝脏对葡萄糖和脂质稳态的调节机制已得到充分研究，但驱动MASLD进展的具体途径仍不完全清楚。越来越多的证据表明，长链非编码RNA（lncRNAs）在MASLD的进展中起着重要作用^9,10

5. 结论

总之，长链非编码RNA HNF4A-AS1及其小鼠同源物Hnf4aos的表达升高，并参与了MASLD的进展。在MASLD小鼠模型中，特异性敲低Hnf4aos可有效抑制胰岛素抵抗。机制上，HNF4A-AS1促进HNRNPC的结合并导致HNF4A蛋白的降解。功能上，HNF4A的过表达会加剧由HNF4A-AS1引起的脂质积累。这些发现强调了HNF4A-AS1/HNF4A轴在MASLD中的重要性

财务支持

本研究得到了中国国家自然科学基金[项目编号82373947、82404744和82073931]和河南省自然科学基金[项目编号252300423893]的资助。

利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

数据可用性

作者声明，支持本研究结果的所有数据均包含在论文及其补充数据中。

CRediT作者贡献声明

闫梦瑶：概念构思、方法学设计、验证、数据可视化、数据分析、调查、数据管理、撰写—审稿和编辑。王晓菲：概念构思、调查、方法学设计、撰写—审稿和编辑。侯晓阳：方法学设计、调查。王志静：方法学设计、调查。邱艳娇：方法学设计、调查。聂亚莉：概念构思。韩胜娜：概念构思。张丽荣：概念构思、项目监督和资金获取

利益声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

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闫梦瑶：撰写—审稿与编辑、数据可视化、方法学设计、调查、数据分析、概念构思。王晓菲：撰写—审稿与编辑、方法学设计、调查、概念构思。侯晓阳：方法学设计、调查。王志静：方法学设计、调查。邱艳娇：调查、方法学设计。聂亚莉：概念构思。韩胜娜：概念构思。张丽荣：撰写—审稿与编辑、项目监督