综述：环境中的内分泌干扰化学物质暴露与代谢功能障碍相关脂肪性肝病之间的关联：一个新兴的公共卫生挑战

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：The nexus of environmental endocrine-disrupting chemical exposure and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: An emerging public health challenge

全球代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的病因除传统因素外，环境内分泌干扰物（EDCs）和微/纳米塑料（MNPs）的慢性低剂量暴露被证实为重要驱动因素。研究整合近五年流行病学及分子机制证据，揭示EDCs（如邻苯二甲酸盐、PFAS、有机氯农药）通过激活PPARγ信号通路、破坏肠道-肝脏轴、诱发线粒体功能障碍等途径促进肝脂沉积、炎症及纤维化。MNPs因其纳米尺寸和物理化学特性，可导致更复杂的肝损伤，包括铁死亡、胆汁酸代谢紊乱及巨噬细胞胞外陷阱形成。结论强调需将“暴露组学”纳入MASLD病因模型，并推动环境污染物政策监管与新材料研发。

　　
近年来，全球代谢失调相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率持续攀升，其病理机制已从传统的能量过剩和久坐生活方式扩展到环境内分泌干扰化学物质（EDCs）和新兴污染物的作用。大量研究表明，EDCs如邻苯二甲酸酯、双酚A、全氟化合物等，以及微纳米塑料（MNPs）等新型污染物，通过复杂的多机制途径加剧肝脏脂质沉积、炎症反应和纤维化进程，成为MASLD的重要风险因素。

在流行病学证据方面，美国国家健康与营养调查（NHANES）的多项研究揭示了EDCs暴露与肝脏损伤的剂量-效应关系。例如，邻苯二甲酸酯代谢物水平升高与转氨酶（ALT、AST）异常及肝脏脂肪含量增加显著相关，即使在控制体重指数（BMI）和胰岛素抵抗（IR）指标后仍存在统计学关联。全氟化合物（PFAS）的暴露与肝纤维化风险呈剂量依赖性，其生物半衰期长达数年，说明长期低剂量暴露可能通过累积效应引发病理改变。值得注意的是，部分研究显示PFAS可能通过激活PPARα通路降低血清胆固醇，却同时加剧肝脏脂质沉积，这种看似矛盾的现象提示需要更精细的代谢组学分析来解析其作用机制。

从分子机制层面，EDCs主要通过核受体信号通路干扰代谢平衡。例如，PPARγ的持续激活促进脂肪生成和肝星状细胞活化，加速纤维化进程。双酚A等EDCs还能干扰糖脂代谢关键酶的活性，如抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC-1）导致脂肪酸合成增加。此外，EDCs通过破坏肠道菌群屏障功能，促使脂多糖（LPS）等内毒素入血激活肝窦内皮细胞TLR4信号通路，形成“肠肝轴”恶性循环。这种多靶点作用模式使得单一化学物质的风险评估存在局限性，需要结合毒理基因组学解析混合暴露的协同效应。

微纳米塑料作为新兴污染物，其物理化学特性带来的危害更为复杂。纳米级尺寸（<100纳米）使其能够穿透细胞膜和生物膜屏障，直接干扰线粒体呼吸链功能并诱发氧化应激。动物实验证实，口服69纳米聚苯乙烯微纳米塑料（PS-NPs）可在72小时内激活PPARγ通路，导致肝脏SREBP-1和ACC-1基因表达上调，引发显著脂肪沉积。更值得关注的是，PS-NPs通过吸附肠道中的PFAS和双酚A，形成协同毒性效应，在体内运输过程中可能加剧肝脏损伤。近期研究发现，微纳米塑料可通过改变胆汁酸代谢途径影响脂质排泄，这种机制与临床观测到的胆汁淤积型脂肪肝（BAFLD）亚型高发现象高度吻合。

在流行病学数据整合方面，现有研究提示不同人群对污染物的敏感性存在显著差异。例如，女性生殖技术受助者因接触医疗设备中的邻苯二甲酸酯缓释材料，其肝酶异常风险较普通人群提高1.5-2倍。而亚洲队列研究显示，有机氯农药（如DDT）的累积暴露量与肝脏脂肪变性程度呈正相关，风险比达1.95。这种地域性差异可能源于环境暴露模式不同：欧洲人群更多接触全氟化合物，而亚洲人群则面临更高水平的持久性有机污染物暴露。

未来研究方向需重点突破三个技术瓶颈：首先，开发多污染物协同毒性评估模型，结合代谢组学和蛋白质组学追踪EDCs与MNPs的交互作用。其次，建立暴露前生物标志物检测体系，通过胎盘组织或脐带血中EDCs代谢产物的检测，实现母婴传播的早期预警。第三，推进纳米毒理学研究标准化，建立不同粒径、表面改性的微纳米塑料的体外-体内转化模型，明确其通过消化系统进入肝脾循环的具体途径。

在政策制定层面，建议采取三级防控策略：初级预防通过立法限制食品包装中的双酚A迁移量，推动可降解生物基材料替代传统塑料；二级预防建立基于暴露组学的筛查体系，对职业暴露人群和肥胖患者实施动态监测；终极防线则是研发靶向肝脏的纳米递送系统，用于EDCs的载体吸附和快速清除。值得关注的是，硒纳米颗粒（SeNPs）在动物实验中表现出独特的抗氧化作用，其通过调节线粒体动力学保护肝细胞免受PS-NPs损伤，这为开发基于纳米技术的肝脏靶向修复药物提供了新思路。

当前研究仍存在关键挑战：首先，环境污染物检测标准尚未统一，现有生物标志物（如尿邻苯二甲酸酯代谢物）对长期低剂量暴露的敏感性不足；其次，肠道菌群与肝脏的互作机制复杂，现有研究多采用单一菌株移植模型，难以反映真实菌群生态系统的动态变化；最后，人群暴露异质性显著，如亚洲农村地区因焚烧塑料垃圾导致土壤中纳米塑料浓度超欧盟标准100倍，这要求建立分地域、分人群的暴露评估模型。

值得关注的是，新型检测技术的突破为研究带来转机。电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）已能检测到血液中5纳米以下的纳米塑料颗粒，而单细胞测序技术可精确追踪纳米颗粒在肝细胞内的分布位置。这些技术结合人工智能的图像分析系统，有望实现从分子毒性机制到人群风险评估的完整链条研究。据国际环境健康协会预测，若在2030年前建立涵盖200种常见污染物的肝损伤生物标志物库，可使MASLD早期诊断准确率提升40%以上。

综上所述，MASLD的防控已进入多学科交叉研究的新阶段。环境医学、毒理学、材料科学和临床医学的深度融合，不仅揭示了EDCs和MNPs通过氧化应激、线粒体功能障碍、肠道菌群失调等多通路协同致病机制，更为开发新型防护技术提供了理论支撑。未来的研究需在毒理机制解析、暴露风险量化、防护技术转化三个层面协同推进，从而为全球代谢性肝病的防控提供科学依据。