GLP1受体激动剂可改变前列腺癌的生长情况及其对治疗的反应

GLP1R激动剂semaglutide通过抑制前列腺癌细胞增殖、糖酵解及下游信号通路，与抗雄激素药物协同增强疗效，并关联神经内分泌分化与负Notch信号通路，为前列腺癌治疗提供新策略。

　　
近年来，随着GLP-1受体（GLP1R）激动剂在糖尿病和肥胖症治疗中的广泛应用，其潜在的非代谢靶向效应逐渐受到关注。在前列腺癌领域，GLP1R的表达与疾病进展存在显著关联，而semaglutide这类长效GLP1R激动剂可能通过直接干预前列腺癌细胞信号通路发挥抗肿瘤作用。本文通过多组学分析和细胞模型实验，系统揭示了GLP1R激动剂在前列腺癌治疗中的新机制，为临床联合用药提供了理论依据。

### 一、GLP1R在前列腺癌中的表达特征
研究团队通过整合多组学数据发现，GLP1R在前列腺癌的演进过程中呈现动态表达特征。临床样本分析显示，GLP1R在转移性前列腺癌（包括骨转移、去势抵抗性前列腺癌CRPC和神经内分泌前列腺癌NEPC）中的表达水平显著高于良性前列腺组织（P<0.0001）。值得注意的是，GLP1R高表达与患者不良预后相关，总生存期（OS）风险比达1.473（95%CI 1.07-2.03），提示该受体可能作为预后生物标志物。

在细胞模型方面，GLP1R在不同亚型的前列腺癌细胞系中存在特异性表达。例如，NEPC细胞系H660和LAPC4-CR表现出高GLP1R表达，同时伴随AR（雄激素受体）的丢失和SOX2、DLL3等神经内分泌标记物的上调。这种表达模式与临床样本中GLP1R与Notch通路抑制因子的正相关（R2=0.3397）形成印证。

### 二、GLP1R激动剂的直接抗肿瘤效应
实验团队通过药理学干预揭示了GLP1R激动剂的直接抗增殖机制。在CWR-R1、H660和LAPC4-CR等GLP1R阳性细胞系中，1μM semaglutide处理72小时后，细胞增殖率较对照组下降30%-50%（P<0.0001）。值得注意的是，该效应具有受体依赖性：通过CRISPR/Cas9敲除GLP1R的CWR-R1细胞模型未观察到增殖抑制，证实效应直接源于GLP1R激活。

代谢组学分析显示，GLP1R激动剂显著抑制前列腺癌细胞的糖酵解功能。通过Seahorse XF平台检测发现，CWR-R1和LAPC4-CR细胞线在semaglutide处理下，非糖酵解酸化率（ECAR）降低40%-60%，且葡萄糖摄取相关酶类的磷酸化水平显著下调。这种代谢重编程效应在NEPC细胞系H660中也得到验证，提示GLP1R激动剂可能通过干扰肿瘤细胞的能量代谢实现抗增殖。

### 三、GLP1R与AR信号的协同作用
研究创新性地提出了GLP1R与雄激素受体（AR）的协同抑制机制。在CWR-R1和LAPC4-CR细胞中，联合使用恩扎卢胺（AR抑制剂）与semaglutide较单一用药可进一步降低增殖率（P<0.0001）。机制研究显示，semaglutide通过抑制AKT（S473）、CREB（S133）等磷酸化通路，与AR抑制剂形成信号级联抑制。值得注意的是，在NEPC细胞系H660中，单独使用semaglutide即可显著抑制增殖（P=0.0011），这为神经内分泌分化型前列腺癌的治疗提供了新思路。

### 四、GLP1R与Notch通路的调控关系
通过基因集富集分析（GSEA）发现，GLP1R高表达样本显著富集于Hedgehog和Notch信号通路（P=0.00和0.03）。进一步分析显示，GLP1R与Notch抑制因子ASCL1、DLL3等存在正相关（R2=0.5988和0.1641）。在临床样本中，骨转移灶的GLP1R与Notch抑制因子负调控网络的关联性最强（R2=0.4996）。这种表型关联提示，GLP1R可能通过调控Notch信号间接影响前列腺癌的神经内分泌分化进程。

### 五、药效学机制解析
蛋白质组学分析揭示了GLP1R下游的关键信号节点。在CWR-R1、H660和LAPC4-CR细胞中，semaglutide处理1小时后，显著抑制GSK3α/β（S21/9）、WNK1（T60）、AKT（S473/308）等磷酸化激酶的活性。值得注意的是，AKT磷酸化水平的降低与Notch信号通路的抑制存在功能重叠，这解释了为何联合用药能产生协同效应。cAMP检测进一步证实GLP1R激活后，通过Gαi信号通路抑制腺苷酸环化酶活性，导致cAMP水平下降（P<0.0001）。

### 六、临床转化潜力
研究团队构建了多维度临床转化模型：首先，基于SEER-Medicare数据库分析显示23.5%的CRPC患者同时接受GLP1R激动剂治疗，提示存在药物联用场景；其次，在转移性前列腺癌中，GLP1R高表达与骨转移相关（P<0.0001），为靶向治疗提供定位依据；最后，临床前数据显示，GLP1R激动剂在恩扎卢胺耐药模型中仍保持有效（P=0.0011），提示其可作为二线治疗方案。

### 七、研究局限性及展望
当前研究存在三方面局限：其一，未明确区分GLP1R激动剂直接作用与代谢效应的间接影响；其二，缺乏长期用药的毒理学评估；其三，临床样本的异质性未完全排除。未来研究建议：1）开展单细胞测序揭示GLP1R在肿瘤微环境中的异质性表达；2）建立人源化小鼠模型验证疗效；3）探索GLP1R激动剂与免疫检查点的协同机制。

该研究首次系统阐明GLP1R激动剂通过双重机制（直接抑制肿瘤细胞信号通路和代谢重编程）在前列腺癌治疗中的应用潜力。特别是发现GLP1R高表达与NEPC分化的强关联性（P=0.0022），这为神经内分泌分化型前列腺癌的精准治疗提供了新靶点。相关成果已发表于《Endocrine-Related Cancer》期刊，为后续开展GLP1R靶向临床试验奠定了理论基础。