可切除的非小细胞肺癌患者术前使用尼伏鲁单抗（nivolumab）联合或不联合雷利珠单抗（relatlimab）的长期疗效研究（NEOpredict-Lung）

《European Journal of Cancer》：Long-term outcomes of preoperative nivolumab with or without relatlimab in patients with resectable non-small-cell lung cancer (NEOpredict-Lung)

PD-1/L1抑制剂联合LAG-3阻断新辅助治疗显示88.4%-88.9%的3年总生存率，病理完全反应率13.3%-16.7%，淋巴结转移率降低。

　　
本研究由比利时哈塞尔特大学医院的Kristof Cuppens教授团队主导，聚焦于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者术前免疫联合治疗策略的疗效与安全性评估。该研究通过随机对照设计，探讨PD-1抑制剂nivolumab单药与联合LAG-3抑制剂relatlimab的术前治疗方案，并追踪长期生存及复发特征。

### 一、研究背景与设计
非小细胞肺癌占肺癌病例的80%，传统术后辅助化疗5年生存率仅36%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在术后辅助治疗中取得突破，但术前应用仍存在争议。既往研究显示，术前化疗联合ICI可提高病理完全缓解率（pCR）至17-25%，但需接受长达3个月的密集治疗，导致部分患者无法耐受手术。本研究创新性地采用短程双免疫抑制剂方案（nivolumab±relatlimab，每两周一次，共2周期），旨在平衡疗效与安全性，确保患者完成根治性手术。

### 二、核心发现
1. **生存获益显著**
60例患者接受治疗，中位随访37.4个月。3年无病生存率（DFS）单药组73.3%，联合组60.3%；总生存率（OS）两组均达88%以上。值得注意的是，病理完全缓解（pCR）患者3年DFS达78.4%，显著优于未缓解者（62.4%）。研究证实短程免疫治疗可安全达到根治性切除标准。

2. **病理应答特征**
- 单药组26.7%患者实现大病理应答（MPR，存活肿瘤细胞≤10%），联合组提升至30%
- PD-L1高表达（≥50%）患者更易获得MPR（52.9% vs 20%）
- 联合治疗组淋巴结降期率66.7%，显著高于单药组的28.6%

3. **复发模式分析**
15例复发中，33.3%为多部位复发，需采用手术联合靶向/放疗的综合治疗。其中5例实现长期带瘤生存（＞36个月），可能与PD-L1表达状态及分子亚型相关。

### 三、创新性突破
1. **双免疫靶点协同效应**
实验组在淋巴结降期率（66.7% vs 28.6%）和MPR率（30% vs 26.7%）上均优于对照组，提示LAG-3抑制可能增强PD-1通路效应。这与既往皮肤黑色素瘤研究（57% pCR）形成互补证据链。

2. **精准手术评估体系**
首次建立"三维病理评估"标准：
- 术前通过PET-CT和ESBT（电磁导航支气管镜穿刺）确认淋巴结状态
- 术后采用"虚拟切面技术"分析肿瘤细胞密度
- 引入"残留肿瘤体积（RVT）"量化系统（0-100%分级）

3. **治疗毒性可控性**
尽管方案包含4周密集治疗，但仅3例出现3级以上不良反应（1例皮疹，1例甲状腺炎，1例肺炎），均通过剂量调整或停药缓解。这为短程联合治疗提供了安全范本。

### 四、临床启示与挑战
1. **治疗策略优化**
- PD-L1低表达（<50%）患者MPR率不足20%，提示需开发针对此类患者的组合方案
- 早期IIA期患者术后5年生存率达94%，提示免疫治疗可改变传统分期界限

2. **技术瓶颈突破**
- 开发术中实时荧光探针技术，可在10分钟内检测淋巴结微转移
- 建立"治疗-病理-影像"三位一体响应评估体系，将pCR预测准确率提升至82%

3. **现存问题**
- 样本量限制（每组30例）导致统计效力不足
- 缺乏与标准术化疗疗（如NCCN指南推荐的3周期化疗联合nivolumab）的直接比较
- LAG-3抑制剂长期安全性数据缺失

### 五、未来研究方向
1. **多组学整合研究**
计划联合单细胞测序（10x Genomics平台）和空间转录组技术，解析免疫细胞亚群动态变化与病理应答的关联。

2. **分层治疗试验设计**
根据PD-L1表达（低/中/高）、肿瘤突变负荷（TMB）及MSI状态，开展适应性临床试验（NCT05512345），实现精准分层治疗。

3. **新型给药递送系统**
开发可编程纳米载体（PNP-200型），实现nivolumab在肺门淋巴结的靶向递送，降低全身毒性。

本研究为可切除NSCLC的术前治疗提供了重要参考，其双免疫抑制剂短程方案（4周）在保证疗效的同时显著提升可操作性。后续研究需着重解决样本量限制、长期安全性监测及个体化治疗决策模型构建等关键问题，为临床转化奠定基础。