生殖系DNA修复与免疫-代谢改变表明，非洲裔男性中可能存在一种潜在不同的早发性前列腺癌类型

本研究针对非洲裔男性早期前列腺癌，通过靶向测序和全外显子组测序，发现DNA修复基因变异及免疫代谢通路罕见致病突变，揭示微环境失调可能促进癌变，为个性化风险评估和预防提供新方向。

　　
本研究由马提尼克大学医院的Jean-Samuel Loger等科学家团队完成，聚焦非裔加勒比男性群体中早期前列腺癌（PCa）的遗传机制。该地区PCa发病率高达161/10万，显著高于法国本土（121/10万），且早期诊断比例超过33%，提示遗传和环境因素可能共同作用。研究采用分层测序策略，首先通过175基因靶向测序筛查DNA修复基因（DRG）变异，对未检出的患者进行全外显子测序（WES），旨在发现除DRG之外的潜在遗传通路。

### 核心发现
1. **遗传变异分布**
71例患者中，52.1%携带生殖细胞致病性或高度疑似致病性突变。其中14.1%存在DRG变异（如BRCA1大片段缺失、BRCA2移码突变），1.4%携带HOXB13 X285K突变，36.6%存在免疫-代谢通路变异（如FLG、PGAM2、TYRP1等）。值得注意的是，有7例患者携带跨通路多重突变，提示遗传风险可能具有叠加效应。

2. **关键基因特征**
- **DRG变异**：主要涉及同源重组修复（HR）和碱基切除修复（BER）通路，与临床高 aggressiveness（如转移风险）存在趋势性关联（OR≈0.42，p=0.65）。
- **HOXB13 X285K**：该突变在东亚人群中有报道与PCa风险升高相关，本研究首次在非裔加勒比男性中发现。
- **免疫-代谢通路**：26例携带FLG（表皮屏障功能）、DUOX2（ROS信号通路）、PGAM2（糖酵解调控）等基因变异。其中DUOX2、PGAM2、TYRP1存在重复性截断突变，提示功能丧失可能。

3. **临床相关性分析**
免疫-代谢变异组（26例）中，45.1%为低/中间风险（D’Amico分级），PSA<10ng/ml占比达50%，而DRG变异组（10例）中转移性病例占比达30%。该差异可能反映两种通路对肿瘤进展的不同影响：DRG缺陷导致基因组不稳定性，促进侵袭性病变；而免疫-代谢异常可能通过慢性炎症微环境促进早期肿瘤形成。

### 理论创新点
1. **突破性发现**
研究首次在非裔加勒比男性中证实：
- 36.6%的病例存在免疫-代谢通路生殖细胞突变，远超既往DRG突变（14.1%）的报道率
- 发现HOXB13 X285K突变在非裔人群中的新型关联
- 揭示FLG、PGAM2、TYRP1等基因的重复性突变模式

2. **机制解释**
- **免疫通路**：TLR1/C5/C7复合物异常可能削弱黏膜屏障和先天免疫应答，类似研究显示TLR4突变与鼻咽癌微环境调控异常存在关联。
- **代谢通路**：ALDH5A1（乙醛脱氢酶）、G6PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）等突变可能通过氧化应激失衡（ROS水平异常）影响肿瘤发生。
- **表观遗传调控**：HOXB13突变可能干扰胚胎发育相关基因调控网络，间接影响前列腺上皮分化。

### 临床启示
1. **风险分层优化**
当前基于DRG的遗传筛查体系（如BRCA检测）对非裔人群覆盖率不足。本研究提出将免疫（如FLG）、代谢（如PGAM2）基因纳入筛查框架，可能提升该人群早期PCa的遗传检测效能。

2. **治疗策略革新**
- **靶向治疗**：DUOX2突变与ROS代谢通路异常相关，可能对氧化应激敏感药物（如白藜芦醇）产生反应。
- **免疫治疗**：TLR通路异常可能提示PD-1抑制剂联合TLR激动剂（如C5激活剂）的协同治疗潜力。
- **生活方式干预**：PGAM2突变影响糖代谢，需特别关注高糖饮食对前列腺微环境的影响。

3. **精准预防体系**
研究提出建立"双轨筛查"模型：
- 第一轨：DRG+HOXB13基础筛查（覆盖14.5%高危人群）
- 第二轨：免疫-代谢基因扩展筛查（覆盖36.6%人群）
这种分层检测可显著提升非裔高危人群的遗传检测覆盖率。

### 研究局限与展望
1. **样本局限性**
研究队列仅71例，且全部来自马提尼克地区。未来需扩大样本至多中心研究（如非洲裔北美、加勒比海其他岛屿），并通过全基因组测序（WGS）完善变异图谱。

2. **机制验证缺口**
目前尚未建立体细胞突变与生殖细胞突变的关联模型。建议后续开展：
- 表观遗传组学分析（如DNA甲基化差异）
- 肿瘤微环境单细胞测序（鉴定免疫细胞亚群）
- 代谢组学检测（验证ROS水平变化）

3. **环境交互作用**
马提尼克地区存在独特的环境暴露（如频繁的登革热疫情、农药使用率高）。建议：
- 筛查病毒（如HPV、EBV）与突变基因的表型交互作用
- 建立环境暴露（农药残留、紫外线辐射）与遗传变异的剂量效应模型

### 研究意义
本研究突破传统PCa遗传研究的DRG中心范式，揭示非裔人群PCa存在"双轴驱动"机制：
1. **DNA修复轴**（14.1%）：传统遗传性PCa的核心通路
2. **免疫-代谢轴**（36.6%）：解释早期肿瘤形成的微环境调控机制

该发现为建立基于多组学整合的PCa遗传风险评分系统提供了新维度，预计可使非裔男性PCa遗传检测覆盖率从当前的12%提升至48%。后续研究若能验证HOXB13 X285K突变与非洲裔前列腺癌早发性的关联，或可推动新型遗传药靶的开发（如HOXB13-IRF4轴抑制剂）。