铁催化烯烃三组分氨基(放射性)氟化：无保护β-(放射性)氟胺的绿色合成新策略及其在药物开发和PET示踪剂制备中的应用

《Nature Communications》：Iron-catalyzed three-component amino(radio)fluorination of alkenes to unprotected β-(radio)fluoroamines

本研究针对无保护β-氟胺合成步骤繁琐、效率低下的难题，开发了一种铁催化的烯烃三组分氨基氟化反应。该研究使用羟胺试剂和Et3N·3HF，在温和条件下高效构建了无保护β-氟胺，并成功拓展至氨基放射性氟化，为药物发现和PET放射化学提供了直接、高效的合成平台。

　　

在药物化学和医学影像领域，β-氟胺结构单元因其独特的性质而备受关注。氟原子的引入能够巧妙调节分子的脂溶性、渗透性、药代动力学和代谢稳定性，同时还能削弱相邻胺基氮原子的碱性。诸如KSP抑制剂MK-0731、HCV抑制剂PSI-6130以及大麻素CB2受体配体KP23等生物活性分子中均含有该关键药效团。然而，传统合成无保护β-氟胺（即胺基为未保护的-NH₂）的方法通常依赖于环氧乙烷或氮杂环丙烷的缓慢亲核开环、α-氰基/酰胺基或β-叠氮氟化物的还原，或者保护基策略，这些方法往往需要精心设计的底物，且总效率低下。特别是，一步法同时引入简单的NH₂和氟原子到烯烃中的策略一直难以实现，这严重阻碍了其在生物活性分子构建，尤其是在具有短半衰期（t_1/2= 109.8 min）的正电子核素氟-18(¹⁸F)标记的PET（正电子发射断层扫描）放射示踪剂开发中的应用。

面对这一挑战，研究人员在《Nature Communications》上报道了一项突破性研究：他们发展了一种铁催化的三组分反应策略，能够直接、高效地从简单烯烃出发，一锅法合成无保护β-氟胺。该策略的核心在于利用商业可得的羟胺试剂作为氮源，Et₃N·3HF既作为氟源又充当还原促进剂，在温和、对空气不敏感的条件下实现了烯烃的氨基氟化。该方法不仅避免了繁琐的保护/脱保护步骤，而且其快速、温和的特点使其能够兼容更具挑战性的氨基放射性氟化反应，为¹⁸F标记的β-氟胺类PET示踪剂的制备开辟了新途径。

为开展此项研究，作者团队主要运用了几个关键技术方法：首先，他们通过系统的条件筛选，确立了以酞菁铁(FePc)为催化剂、4-NO₂-BzONH₃OTf (V)为羟胺试剂、Et₃N·3HF为氟源/还原剂、二氯甲烷为溶剂、在30°C空气中反应30分钟的最优催化体系。其次，他们利用自由基捕获实验（如TEMPO）、自由基钟实验、竞争反应、中间体捕获（如用甲醇捕获氮杂环丙鎓离子）以及高分辨质谱(ESI-MS)直接检测等多种实验手段，并结合密度泛函理论(DFT)计算，深入探究了反应机理。最后，针对放射性合成，他们开发了一套改良方案，使用[¹⁸F]TMAF·HFIP作为氟-18来源，并引入Et₂NH·HCl和Et₃N来替代Et₃N·3HF的双重功能，在微量尺度（0.025 mmol）下成功实现了烯烃的氨基放射性氟化，并手动合成了CB2受体PET配体[¹⁸F]KP23。

结果

反应条件筛选

研究团队以4-乙烯基联苯(1a)为模型底物，对反应条件进行了详细优化。他们发现氟源的选择至关重要，Et₃N·3HF是唯一能成功引发氨基氟化反应的氟源。催化剂筛选表明，酞菁铁(FePc)具有独特优势，而其他铁盐如Fe(OTf)₂、FeSO₄和Fe(acac)₂则因氟离子引起的催化剂失活而完全无效。溶剂筛选显示二氯甲烷(DCM)和氯仿(CHCl₃)效果最佳。将温度降至30°C并筛选不同羟胺试剂后，发现4-NO₂-BzONH₃OTf (V)能将产率提升至73%。值得注意的是，该反应可在空气中进行，且产率仅略微下降，体现了其操作简便性。控制实验表明，铁催化剂是必不可少的。

底物范围与衍生化

在最优条件下，该反应展现了广泛的底物适用范围。无论是带有给电子基团（如-Me, -Pr, -^tBu, -OBz）还是吸电子基团（如-F, -Cl, -Br, -MeO₂C）的苯乙烯类衍生物，都能以良好至中等收率得到目标产物。二取代和三取代的苯乙烯也能顺利反应。该方法对氯原子、叠氮基、酯基、碳-碳三键/双键甚至未保护的羟基等多种官能团都表现出优异的耐受性。1,1-二取代烯烃和环状/非环状内烯烃也是合适的反应伙伴，其中内烯烃的反应结果支持了分步反应机理。此外，该方法不仅限于芳基烯烃，非活化烯烃也能以中等收率得到相应产物。研究还成功地将该反应用于天然产物和药物分子（如雌二醇、石胆酸、奥沙普秦、布洛芬等）的后期官能团化，且无需预先保护极性-OH或-NH₂基团。

该方法的合成效用通过β-氟胺产物的多样化衍生化得到充分展示。β-氟胺2a可被转化为β-氟代异硫氰酸酯(3)、多种仲胺和酰胺(4-7)、叔胺和酰胺(8-10)，以及吡咯(11)、咪唑(12)和内酰胺(13)等杂环化合物。通过Bischler-Napieralski环化反应，可得到二氢异喹啉14。更重要的是，该方法显著简化了具有抗HIV活性的氟代硫脲化合物17和18的合成路线，从原来的四步缩短为更简洁的流程。此外，研究还实现了帕金森病潜在治疗药物LY503430的高效合成，该路线具有步骤经济性（8步缩短至更少步骤）和高效性（总收率30%），且无需繁琐的保护/脱保护操作。

机理研究

通过一系列控制实验和DFT计算，研究人员揭示了反应机理。自由基捕获和自由基钟实验表明反应涉及氮中心自由基。竞争反应和甲醇捕获实验支持了反应经历亲电加成和氮杂环丙鎓中间体的过程。ESI-MS直接检测到了氮杂环丙鎓中间体。使用E-或Z-构型的β-甲基苯乙烯均得到非立体专一性的产物，表明反应是分步进行的，涉及一个相对长寿命的碳中心自由基或碳正离子中间体。

研究还发现Et₃N·3HF除了作为氟源外，还扮演还原剂的角色。DFT计算表明，空气中FePc易被氧化成μ-氧代二铁(III)络合物((FePc)₂O)，该物种以及由此衍生的PcFe-OH和PcFe-F对羟胺试剂的N-O键断裂活性很低。而Et₃N能够通过氢原子转移等途径将无活性的三价铁物种（如PcFe-F）还原成具有高催化活性的二价铁FePc，从而显著加速氨基氟化反应，抑制副反应。

基于此，提出了一个合理的反应路径：FePc活化羟胺试剂，生成高活性的铁-氮宾（ferryl amino）物种。该物种与烯烃发生反应，生成苯基自由基中间体，随后环化形成稳定的氮杂环丙鎓离子。最后，Et₃N·3HF作为亲核氟源进攻氮杂环丙鎓离子，生成最终的氨基氟化产物。计算能垒表明各步骤在动力学上均是可行的。

放射化学

成功开发了适用于氨基放射性氟化的改良合成方案。由于¹⁸F的产量极低（亚纳摩尔级别），需避免使用含多个可交换氟原子的试剂（如Et₃N·3HF）以防止同位素稀释。经过优化，确定了使用[¹⁸F]TMAF·HFIP作为¹⁸F-来源，HFIP（六氟异丙醇）作为氢键介导剂，Et_{2NH·HCl作为添加剂，Et3N作为还原剂的替代体系。}

在优化后的放射化学条件下（0.025 mmol烯烃底物），多种烯烃底物，包括芳基烯烃、复杂药物分子衍生的烯烃（如奥沙普秦、布洛芬），均能以中等放射化学转化率(RCC, 5-16%)成功进行¹⁸F标记。作为概念验证，研究人员手动合成了靶向大麻素2型(CB2)受体的PET放射配体[¹⁸F]KP23。此前通过其氯代前体的亲核取代反应制备[¹⁸F]KP23的尝试均未成功。而本研究的新策略通过一锅两步法（无需中间纯化），以11%的RCC成功制备了[¹⁸F]KP23，展示了该方法在制备挑战性PET示踪剂方面的独特优势。

结论与讨论

本研究成功开发了一种条件温和、操作简便的铁催化烯烃三组分氨基氟化反应，为从易得原料直接合成无保护β-氟胺提供了高效途径。该方法底物范围广、官能团耐受性好，适用于生物活性分子的后期修饰，并可通过产物衍生化快速构建结构多样的含氮化合物，例如高效合成了药物候选分子LY503430。深入的机理研究阐明了一个涉及氮杂环丙鎓中间体的自由基反应路径，并揭示了Et₃N·3HF兼具氟源和还原剂的双重功能，其还原作用能再生高活性二价铁物种，从而显著加速反应。尤为重要的是，通过使用[¹⁸F]TMAF·HFIP、Et_{2NH·HCl和Et3N的组合替代Et3N·3HF的双重角色，该策略被成功应用于放射化学，实现了对多种烯烃底物的直接氨基放射性氟化，并首次成功合成了CB2受体PET配体[¹⁸F]KP23。这项研究为药物开发和PET成像探针的先进提供了强有力的合成工具，在药物发现和放射化学领域具有广阔的应用前景。}