一名患有慢性腹泻、小肠梗阻和发育迟缓的患者的De Novo GUCY2C和PRR12突变

《ACG Case Reports Journal》：De Novo GUCY2C and PRR12 Mutations in a Patient With Chronic Diarrhea, Small Bowel Obstructions, and Developmental Delay

先天性腹泻合并小肠梗阻的复杂病例：基因检测揭示GUCY2C（p.Leu770Pro）和PRR12（c.768del）双突变致病机制，解释患者 lifelong腹泻、肠梗阻及神经发育延迟，指导精准医疗方案。

　　

摘要

我们报告了一名30岁男性的病例，他自童年起就有神经发育迟缓和先天性分泌性腹泻的病史，后来因反复发生小肠梗阻而需要多次手术。基因检测发现了一个新的功能获得性GUCY2C c.2309T>C (p.Leu770Pro)突变，该突变导致先天性腹泻，其机制类似于产肠毒素的大肠杆菌引起的氯化物和水分持续分泌。出于不太明确的原因，该突变还与小肠梗阻和类似克罗恩病的表型相关。同时存在的新的PRR12 c.768del (p.Ala257Leufs*58)移码突变解释了他的发育迟缓。这些发现共同解决了长达数十年的诊断难题，并为患者制定了个性化的护理计划。

引言

获得性慢性腹泻可能由多种原因引起，包括吸收不良、感染、免疫失调和某些药物。然而，先天性腹泻性疾病较为罕见，通常伴有严重的临床表现。最近的研究集中在识别遗传原因上，以了解先天性腹泻综合征的病理生理学并寻找治疗靶点。^1–4

我们报告了一例患有终生分泌性腹泻和反复小肠梗阻（SBO）的年轻成年患者，同时伴有发育迟缓。我们的病例强调了在标准诊断和治疗方法无效时考虑先天性腹泻性疾病的重要性，并突显了全面基因检测在诊断不明原因的终生胃肠道疾病中的诊断价值。

病例报告

一名30岁的男性患者有神经发育迟缓的病史，他自出生后不久就开始出现慢性、大量、水样腹泻的症状，并持续至今。儿童时期的检查结果显示乳糖呼气试验呈阳性（此后他一直避免摄入乳制品），乳糜泻检测呈阴性，内镜检查显示结肠有轻度肉芽肿性炎症。根据一些临床特征和组织学发现，初步诊断为克罗恩病，但未能对其整体表现给出统一的解释。

19岁时，他首次出现小肠梗阻。保守治疗无效，随后进行了探查性剖腹术，但未发现具体原因。次年，第二次小肠梗阻再次导致探查性剖腹术和部分小肠切除术。随后进行了一次结肠镜检查，发现吻合口溃疡。基于之前的克罗恩病诊断和当前检查结果，他开始接受阿达利姆单抗和甲氨蝶呤治疗。由于直肠出血和持续腹泻，治疗方案改为维多珠单抗，之后又使用了乌司奴单抗。使用乌司奴单抗后的复查结肠镜检查未发现活动性炎症，但显示大肠和小肠有扩张。

此后，患者又因小肠梗阻接受了4次剖腹术。随后发生了自发性肠穿孔，需要紧急剖腹术并进行了造口术。他的恢复过程因高造口流量而复杂化，需要全肠外营养以避免代谢性酸中毒和液体丢失。

在加利福尼亚大学戴维斯分校医院建立治疗方案后，我们对患者进行了全基因组测序，因为他的症状不符合任何已知的腹泻性疾病，需要更全面的研究方法。结果发现了两个新的致病性变异：

1. GUCY2C c.2309T>C (p.Leu770Pro)，这是一种发生在连接域的功能获得性突变，该区域控制受体的激活，与先天性分泌性腹泻相关。
2. PRR12 c.768del (p.Ala257Leufs*58)，这是一种与常染色体显性神经发育障碍相关的移码突变。

目前，他仍然面临高造口流量、腹胀和疲劳的问题。虽然抑动力药物可以减少造口流量，但会加重他的肠道运动迟缓、腹胀和早饱感。车前子壳-阿斯巴甜在一定程度上缓解了这些问题，同时通过门诊静脉输液维持水分平衡。

讨论

我们的病例突显了年轻成人慢性腹泻和反复小肠梗阻的诊断复杂性。尽管最初根据内镜和组织病理学结果诊断为克罗恩病，但患者在接受生物制剂治疗时未能实现临床缓解。此外，他反复出现的小肠梗阻没有小肠狭窄的证据，这与克罗恩病的诊断不符。通过全基因组测序进行遗传学评估后，发现了GUCY2C基因的新发杂合错义突变，解释了他的胃肠道表型。

根据OMIM数据库，GUCY2C基因在肠上皮中表达，其正常功能是调节结肠中的氯化物和水分分泌。值得注意的是，产肠毒素的大肠杆菌或霍乱弧菌感染可导致GUCY2C受体的热稳定毒素介导的激活，从而引发分泌性腹泻。该基因的突变也会导致类似的效果，即刺激水分和氯化物的分泌，进而引起先天性腹泻、电解质丢失和代谢性酸中毒，需要在生命早期进行积极的液体和钠管理。^2,5

这名患者的特定基因变异GUCY2C p.Leu770Pro此前未被报道过。体外研究表明，该变异位于蛋白质的“连接”域，该区域被认为在受体调节中起关键作用。⁶

其与类似克罗恩病的表型的关联值得关注，这可能是由于鸟苷酸环化酶C信号通路增强，干扰了正常的肠道功能并具有促炎作用。^{7 反复小肠梗阻的病因是多因素的。先前有研究报告指出，小肠梗阻可能由粘连、肠扭转、类似克罗恩病的炎症或回盲部解剖结构异常引起。4}

同时存在的PRR12突变解释了他的发育迟缓。PRR12基因的第3外显子移码突变c.768del (p.Ala257Leufs*58)导致提前终止密码子，从而导致功能丧失，这是已知的致病机制。携带这种基因突变的人常伴有眼部疾病、肌张力低下、先天性心脏和/或肾脏缺陷以及不同程度的身材矮小。⁸

这两种基因突变的共同存在解释了患者复杂的临床表现，包括多次小肠梗阻、腹泻、类似克罗恩病的倾向以及神经发育迟缓。

通过基因检测获得的明确诊断结果使治疗重点从无效的免疫抑制治疗转向长期的支持性护理，包括补水、造口管理、饮食监测以及眼部、肾脏和心脏的检查。⁹ 虽然目前尚无针对这种疾病的靶向疗法，但关于GUCY2C抑制剂的早期研究正在进行中。¹⁰

我们的病例表明，在标准诊断和治疗方法无法解释临床表现且预后不确定的患者中，基因评估的重要性。在GUCY2C和PRR12基因中发现的新发致病性变异解释了患者的终生分泌性腹泻、代谢不稳定、易患炎症性肠病的特点以及神经发育迟缓。⁸ 尽管目前没有靶向疗法，但这一诊断结果使患者受益，因为他多年的复杂检查终于得到了解释。家属也表示，提高对这种疾病的认识可能对其他患者有益，并激发开发GUCY2C抑制剂或靶向疗法的兴趣。

作者贡献

F. Abraamyan：起草了初稿。J. Stondell和L. Pecha：参与了病例分析，编辑了初稿和后续版本，并总结了临床数据。V. Medici：编辑了病例报告的第二版，并处理了编辑意见。

财务披露：无需要报告的内容。

已获得该病例报告的知情同意。