综述：放射性示踪剂[123I]FP-CIT优先结合于黑质纹状体多巴胺能神经元质膜上表达的多巴胺转运体的新概念

《Annals of Nuclear Medicine》：The radiotracer [123I]I-FP-CIT binds preferentially to the dopamine transporter expressed at the plasma membrane of nigrostriatal dopaminergic neurons: a new concept

本综述创新性地提出并系统论证了临床常用的多巴胺转运体（DAT）显像剂[123I]FP-CIT在体内优先结合于神经元质膜上的DAT，而非细胞内化的DAT。这一概念为正确解读DAT显像中结合力轻微降低（如下调现象）提供了关键理论依据，对帕金森病等神经退行性疾病的诊断与机制研究具有重要意义。文章通过分析DAT trafficking机制、示踪剂化学特性（如与可卡因的结构相似性）及多项间接实验证据，构建了有力的论证链条。

　　

引言

多巴胺转运体（DAT）是位于多巴胺能神经元末梢质膜上的关键蛋白，负责调控突触间隙多巴胺的浓度。其放射性示踪剂[¹²³I]FP-CIT（又称[¹²³I]ioflupane）在临床上被广泛用于辅助诊断黑质纹状体多巴胺能神经元退行性变，例如帕金森病。值得注意的是，DAT并非静态存在于质膜，而是在质膜与细胞质之间持续进行着内化与再循环的动态过程。这一过程涉及DAT从质膜内化至早期内体，大部分通过retromer通路再循环至质膜，少部分则被运往晚期内体和溶酶体降解。理解[¹²³I]FP-CIT究竟结合于哪个位置的DAT，对于精确解读显像结果至关重要。

为何理解[¹²³I]FP-CIT优先结合质膜DAT至关重要？

在科研与临床实践中，有时会观察到受试者（如赌博障碍患者）纹状体[¹²³I]FP-CIT结合出现轻微降低（约10%），并被解释为DAT的“下调”。然而，这种解释只有在[¹²³I]FP-CIT主要结合于质膜DAT的前提下才成立。如果该示踪剂也能轻易进入神经元并结合内部DAT，那么结合力的变化将无法特异性地反映质膜DAT数量的变化，即无法区分是真正的蛋白表达下调，还是DAT在质膜与细胞内之间的分布发生了变化。

[¹²³I]FP-CIT优先结合质膜DAT的证据

多项间接证据支持[¹²³I]FP-CIT优先结合于质膜DAT的假说。首先，从化学结构上看，[¹²³I]FP-CIT源于可卡因，而可卡因是DAT的抑制剂，而非底物。研究表明，可卡因能与DAT结合并将其稳定在“向外开放”的构象，这种构象不利于DAT的内化以及可卡因本身的细胞内摄取。结构相似的荧光可卡因类似物在实验中被观察到主要标记在神经元质膜上的DAT，而非细胞内DAT，这为[¹²³I]FP-CIT的结合偏好提供了佐证。

其次，药理学实验提供了支持。安非他明作为DAT的底物，能诱导DAT发生“向内开放”的构象并引发快速下调。在非人灵长类动物研究中，安非他明给药可导致另一种可卡因衍生物示踪剂[¹²³I]β-CIT的纹状体结合降低。相反，在早期帕金森病患者中使用左旋多巴（增加多巴胺水平）并未显著影响[¹²³I]FP-CIT的结合，表明单纯的突触多巴胺浓度变化不足以解释安非他明引起的结合降低，更可能是安非他明诱导的DAT内化/下调导致了质膜DAT数量的减少，从而影响示踪剂结合。

第三，一项结合[¹⁸F]FP-CIT PET成像和表面生物素化 assay（可区分质膜与细胞内DAT）的小鼠研究显示，生活在环境丰富环境中的小鼠，其纹状体DAT结合降低，且质膜DAT数量确实减少，这进一步将体内显像结果与分子水平的变化联系起来。

神经退行性疾病中[¹²³I]FP-CIT结合降低

大量尸检和影像学研究证实，在帕金森病等由黑质纹状体多巴胺能神经元退行性变导致的疾病中，纹状体DAT结合显著降低，并且通常表现为壳核比尾状核更严重的不对称性模式。这种结合降低直接反映了DAT蛋白的丢失。然而，有观点认为，早期帕金森病患者的DAT结合降低可能部分源于DAT的下调，叠加在神经元退行性变之上。本文提出的“优先结合质膜DAT”的概念，为探讨这种可能性提供了理论基础。

潜在的未来研究方向

尽管现有证据支持[¹²³I]FP-CIT优先结合质膜DAT，但仍需更直接的研究来证实。未来可能的方向包括：开发能够在亚细胞水平直接可视化[¹²³I]FP-CIT结合位置的技术；利用点击化学或荧光标记的FP-CIT类似物结合共聚焦或电子显微镜进行观察（需注意分子修饰可能改变其理化性质）；建立无法内化DAT的基因敲除动物模型进行研究；开展体外细胞实验，比较[¹²³I]FP-CIT与质膜DAT和细胞内DAT的亲和力差异；以及利用能够调控DAT膜表达的药物（如D₂受体激动剂sumanirole）进行在体验证性研究。

结论

综上所述，现有文献中的间接证据强烈提示，[¹²³I]FP-CIT等DAT示踪剂在体内主要结合于多巴胺能神经元质膜上表达的DAT。这一新概念对于准确理解和解释DAT分子影像学结果，特别是在涉及DAT动态调节的病理生理状态下，具有重要的指导意义。然而，此概念仍需更多直接证据加以完善和确认。