成年期生长激素受体特异性敲除引发脂肪组织性别特异性转录组重塑及其对健康寿命的影响机制研究

《Pituitary》：Sex-Specific transcriptomic changes in adipose tissue following adult-onset disruption of growth hormone receptor

本研究针对成年期生长激素（GH）信号调控对健康寿命影响的机制空白，通过构建6月龄生长激素受体敲除（6mGHRKO）小鼠模型，利用RNA测序技术揭示皮下脂肪组织（Subq AT）的性别特异性转录组变化。研究发现GHR缺失主要下调基因表达，尤其在雄性中更显著，并发现细胞外基质（ECM）重构通路在性别差异和基因型差异中均被激活。该工作为GH信号调控衰老相关疾病的靶向干预提供了新的分子依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，揭示衰老的分子机制并开发延缓衰老相关疾病的策略成为生物医学领域的焦点。生长激素（GH）及其下游信号通路在调控机体生长、代谢和衰老过程中发挥关键作用。研究表明，终身抑制GH/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴能够延长小鼠寿命并改善健康指标，先天性GH受体（GHR）突变的人类（如拉伦综合征患者）也表现出对癌症、糖尿病和认知衰退的抵抗能力。然而，成年后特定时期干预GH信号能否产生类似益处的机制尚不明确。

为解答这一问题，俄亥俄大学研究团队在《Pituitary》发表了最新研究，通过构建成年期GHR条件性敲除小鼠模型（6mGHRKO），系统分析了皮下脂肪组织的转录组变化。该研究特别关注了性别特异性反应，因为前期表型研究显示雌性6mGHRKO小鼠寿命显著延长，而雄性则主要体现为胰岛素敏感性改善和癌症抵抗增强。

研究人员首先通过他莫昔芬诱导的Cre-loxP系统在6月龄小鼠（相当于人类30岁）中特异性敲除Ghr基因，并在12月龄时采集皮下脂肪组织进行RNA测序分析。实验设计包含基因型比较（6mGHRKO vs. 对照）和性别比较（雌性 vs. 雄性）两组分析策略，结合差异表达基因（DEG）筛选、基因本体（GO）富集分析、通路激活预测和上游转录调控因子鉴定等多层次生物信息学方法。

基因表达谱揭示雄性对GHR缺失更敏感

基因型比较显示，雄性6mGHRKO小鼠出现1187个DEG（224个上调，963个下调），而雌性仅138个DEG（2个上调，136个下调），表明雄性脂肪组织对GHR缺失的转录响应更强烈。主成分分析（PCA）显示基因型和性别均可明显区分样本聚类。

GHR缺失减弱性别特异性基因表达差异

性别比较发现，对照组雌雄间有1368个DEG，而6mGHRKO组降至940个，提示GHR缺失使两性基因表达谱趋同。上游调控因子分析显示，β-雌二醇（beta-estradiol）和雌激素受体在雌性中持续激活，且转化生长因子β1（TGFB1）、肿瘤坏死因子（TNF）等ECM相关调控因子在性别差异中起核心作用。

ECM重构通路为核心差异环节

GO和IPA通路分析一致表明，ECM组织相关通路（如肝纤维化、伤口愈合信号通路）在雌性对比雄性时激活，而在雄性6mGHRKO小鼠中则被抑制。例如，雌性高表达胶原基因（Col4a6、Col17a1等）和金属蛋白酶（Mmp15），而雄性GHR缺失后多数胶原基因（Col19a1、Col26a1等）下调。

替代基因表达聚类验证性别特异性通路

通过基因表达模式聚类分析发现，对照组雄性特异性高表达基因富集于“DHA衍生SPMs生物合成”通路，而两性共同高表达基因则与“补体与凝血级联”通路相关。6mGHRKO雌性中“轴突导向”和“Ephrin信号”通路激活，进一步证实GH信号调控的性别二态性。

本研究通过高分辨率转录组学揭示了成年期GHR缺失通过差异化调控ECM重构等通路，产生性别特异性健康益处的潜在机制。这些发现不仅解释了先前观察到的雌性寿命延长和雄性代谢改善的表型，还为开发针对GH信号通路的性别特异性抗衰老策略提供了理论依据。值得注意的是，本研究使用的样本量较小（n=3/组），且缺乏蛋白水平验证，因此结论多为假设生成性质。未来研究可通过扩大样本、多时间点采样和功能实验进一步验证ECM重构在GH相关健康效应中的因果作用。