综述：内源性大麻素受体和内源性大麻素在下尿路和生殖道中的意义

《World Journal of Urology》：The significance of endocannabinoid receptors and endocannabinoids in the lower urinary and genital tract

本综述系统探讨了内源性大麻素系统（ECS）在人类下尿路（LUT）和生殖组织（如膀胱、前列腺、尿道、阴茎勃起组织和精囊）中的分布与功能。文章指出，尽管临床前研究提示ECS在调节膀胱感觉、排尿反射及生殖组织稳态中具有潜力，尤其是通过CB1、CB2受体及FAAH、MAGL等酶发挥作用，但现有临床证据尚不充分，尤其缺乏针对勃起功能障碍（ED）、早泄（PE）等疾病的大规模试验数据。作者强调，未来需进一步开展高质量临床研究以验证ECS作为治疗靶点的潜力。

　　

引言

内源性大麻素系统（ECS）是一个多效性信号传导系统，广泛分布于哺乳动物组织与细胞中，通过调节局部化学信号水平激活多种器官内的级联反应。该系统至少包括两种G蛋白偶联受体（CB1和CB2）及其内源性激动剂（如anandamide（AEA）、2-甘油酯-花生四烯酸（2-AG）等）。在人类下尿路与生殖道中，CB1和CB2受体的免疫反应性已被定位于阴茎勃起组织、尿道神经纤维及膀胱黏膜，提示ECS可能参与局部神经信号调控。

下尿路（膀胱、尿道）

研究在啮齿类、灵长类及人类膀胱组织中检测到CB受体、AEA、2-AG、FAAH和MAGL的表达。CB1受体可能通过突触前机制调节膀胱自主神经传出纤维的递质释放，但人类膀胱组织实验显示选择性CB1激动剂ACEA对电诱导收缩的抑制作用较弱，其生理意义尚不明确。相反，更多证据支持ECS在调节膀胱感觉传入功能中的作用：CB1/CB2受体分布于膀胱尿路上皮、感觉神经末梢及背根神经节，并与CGRP、TRPA1/TRPV1等感觉标记物共定位。在动物模型中，CB激动剂可抑制CGRP释放并降低传入神经活性，FAAH抑制剂则能延长排尿间隔、增加膀胱容量。临床研究显示，多发性硬化（MS）相关下尿路症状（LUTS）患者使用Δ⁹-THC或nabiximols（THC/CBD组合）可改善急迫性尿失禁和夜尿，但结果存在不一致性，且缺乏大规模临床试验支持。

前列腺

ECS成分（如CB1、FAAH）在人类前列腺中表达，其失调与前列腺癌（PC）恶性程度及预后相关。CB1高表达与患者不良预后相关，体外实验显示部分大麻素具有抗肿瘤活性，但机制未明。值得注意的是，CB2与CXCR4受体形成异源二聚体可能抑制肿瘤细胞迁移。在良性前列腺增生（BPH）研究中，代谢综合征（MetS）模型大鼠经CB1拮抗剂干预后前列腺重量及炎症指标下降，提示CB1拮抗或可缓解BPH进展。针对慢性前列腺炎/盆腔疼痛综合征（CP/CPPS）的FAAH抑制剂ASP 3652虽未显著改善疼痛，但可能减轻LUTS。

精囊（VS）

精囊平滑肌收缩参与射精过程，其神经肌肉控制异常可能与早泄（PE）等相关。在人类精囊中，CB1、CB2、GPR55及FAAH同工酶主要表达于假复层柱状上皮和神经纤维，而非平滑肌，提示ECS更可能参与上皮分泌功能调控而非神经肌肉信号传导。不育男性精浆中AEA与2-AG水平显著降低，进一步支持ECS在生殖道稳态中的作用。目前尚无功能性实验直接验证ECS在射精反射中的角色，但动物研究表明AEA可调节射精阈值，为探索ECS作为PE治疗靶点提供了基础。

阴茎勃起组织

阴茎勃起依赖海绵体动脉舒张及平滑肌松弛，除NO/cGMP通路外，ECS可能作为非肾上腺素能非胆碱能（NANC）调节因子参与其中。在离体实验中，AEA通过激活CB1和香草素受体增强大鼠阴茎组织电刺激诱导的NANC松弛反应，该效应可被CB1拮抗剂AM 251阻断。人类海绵体神经纤维中CB1/CB2与NOS、TRPV1共定位，提示ECS与NO信号存在交互作用。研究还发现，大麻素受体激动剂可增强兔海绵体的非氮能性NANC松弛，表明内源性大麻素样物质可能通过CB1/CB2受体介导勃起调节。

总结与展望

尽管临床前数据提示ECS在调节下尿路功能（如膀胱感觉、平滑肌收缩）和生殖组织稳态中具有潜力，但现有临床证据仍显不足且存在矛盾。尤其是针对ED、PE等性功能障碍的治疗方案尚未纳入ECS靶向药物。未来需通过大规模临床试验明确ECS在特定患者群体（如MS相关LUTS、炎症性膀胱疾病、前列腺癌）中的治疗价值，并深入探索其分子机制，以推动ECS相关药理策略在泌尿男科领域的应用。