Deucravacitinib治疗阿普斯特应答不足的斑块状银屑病：III期POETYK试验分析显示TYK2抑制剂可作为有效后续方案

《Dermatology and Therapy》：Deucravacitinib in Plaque Psoriasis After Inadequate Response to Apremilast: Phase 3 POETYK Analysis

【编辑推荐】针对阿普斯特治疗无效的中重度斑块状银屑病患者，本研究首次通过III期POETYK试验分析证实：转换使用TYK2抑制剂deucravacitinib后，52周时PASI 75应答率达42.3%-46.3%，sPGA 0/1、DLQI 0/1等关键指标显著改善，为生物制剂耐药患者提供了新的治疗选择。

　　

在皮肤病治疗领域，中重度斑块状银屑病始终是临床医生面临的重大挑战。这种慢性炎症性皮肤病不仅表现为皮肤上明显的红斑和鳞屑，更严重影响患者的生活质量。尽管现有治疗方法不断进步，但仍有相当比例患者对传统治疗应答不足。特别是当患者对磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂阿普斯特(apremilast)缺乏足够反应时，后续治疗方案往往陷入困境。这一临床难题促使研究人员探索更具针对性的治疗策略。

近期发表在《Dermatology and Therapy》的研究论文，通过分析III期POETYK试验数据，首次系统评估了TYK2抑制剂deucravacitinib在阿普斯特治疗失败患者中的疗效。该研究为临床医生提供了重要的循证医学依据，也为难治性银屑病患者带来了新的希望。

研究方法的核心基于两项52周、多国参与、双盲设计的III期临床试验POETYK PSO-1 (NCT03624127)和PSO-2 (NCT03611751)。研究纳入标准包括：成人中重度斑块状银屑病患者，基线Psoriasis Area and Severity Index (PASI)≥12分，静态医师总体评估(static Physician Global Assessment, sPGA)≥3分，体表面积受累≥10%。患者按1:2:1随机分组，分别接受口服安慰剂、deucravacitinib 6 mg每日一次或阿普斯特30 mg每日两次治疗。

关键技术方法包括：采用随机双盲对照试验设计，设立阿普斯特治疗24周无应答者转换deucravacitinib的交叉方案；主要终点包括PASI 75/90、sPGA 0/1应答率等客观指标，结合皮肤病生活质量指数(Dermatology Life Quality Index, DLQI)和银屑病症状体征日记(Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD)等患者报告结局；使用无应答者插补法处理缺失数据。

患者特征

在POETYK PSO-1中，168例接受阿普斯特治疗的患者中有54例(32.1%)在24周时未达到PASI 50；PSO-2中254例患者中有111例(43.7%)未达到PASI 75，这些患者均转换为deucravacitinib治疗。转换治疗的患者基线特征显示，他们更可能既往接受过系统性治疗(PSO-1:75.9% vs 62.8%；PSO-2:61.3% vs 54.2%)和生物制剂治疗(PSO-1:65.9% vs 38.9%；PSO-2:66.2% vs 32.1%)。

人口统计学和疾病特征

POETYK PSO-1 阿普斯特转deucravacitinib (n=54)

POETYK PSO-2 阿普斯特转deucravacitinib (n=111)

年龄，均值(SD)，岁

45.4(11.3)

44.2(12.1)

体重，均值(SD)，kg

87.6(19.3)

95.2(20.7)

PASI应答情况

在24周时，阿普斯特无应答者的PASI改善程度存在差异。PSO-1中59.3%患者PASI改善0至<25%，40.7%改善25%至<50%；PSO-2中21.1%改善0至<25%，33.0%改善25%至<50%，45.9%改善50%至<75%。

疗效结果

转换为deucravacitinib后，患者各项指标显著改善。PASI 75应答率从24周的0%提升至52周的46.3%(PSO-1)和42.3%(PSO-2)。PASI 90应答率分别达到29.6%(PSO-1)和18.0%(PSO-2)。sPGA 0/1应答率从24周的1.9%提升至52周的42.6%(PSO-1)，从4.5%提升至27.0%(PSO-2)。DLQI 0/1应答率从5.9%提升至25.5%(PSO-1)，从9.9%提升至24.3%(PSO-2)。

连续变量变化

从24周至52周，基线PASI平均百分比变化在PSO-1中降低60%（从-12.7%至-73.1%），PSO-2中降低26%（从-41.4%至-67.0%）。PSSD症状评分平均变化在两个研究中均降低约20%。体表面积受累平均百分比变化在PSO-1中降低65%，PSO-2中降低25%。

讨论与结论

本研究结果强调了deucravacitinib相对于阿普斯特在治疗中重度斑块状银屑病方面的更强效力。两种药物作用机制的差异可能解释这些观察结果：阿普斯特作为PDE4抑制剂，通过增加细胞内环磷酸腺苷来减少I型干扰素、IL-23、IL-12和IL-17A的产生；而deucravacitinib靶向TYK2，这是调节IL-23、IL-12和I型干扰素受体下游信号转导的关键酪氨酸激酶。这种靶向下游机制可能导致对银屑病发病机制中关键细胞因子的抑制增强。

研究局限性包括观察期较短，转换患者仅接受28周deucravacitinib治疗，需要更长的治疗期评估长期疗效。

结论表明，基于医师评估终点（PASI 75/90、sPGA 0/1、PASI和BSA相对于基线的百分比变化）和患者报告结局（DLQI 0/1、PSSD症状评分相对于基线的变化），deucravacitinib在52周时对未达到阿普斯特应答标准的患者有效。这些结果提供临床证据表明，对阿普斯特无应答的中重度斑块状银屑病患者可能通过每日一次口服deucravacitinib治疗获得显著益处。