荷兰糖尿病研究新突破：EASD 2025揭示代谢疾病机制与治疗新靶点

《Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie》：Nederlands onderzoek op de EASD 2025

本期推荐荷兰学者在EASD 2025大会上的前沿研究：通过多组学技术揭示MASLD中HPLA代谢物通过细胞衰老介导肝损伤的机制，证实低血糖通过肾上腺素引发持续炎症反应，发现T1D患者痴呆风险翻倍（HR 2.02），首次报道肠道丁酸盐与T1D血糖控制负相关（TIR≥70%: OR 0.86），为糖尿病并发症防治提供新视角。

　　

在糖尿病研究领域，代谢相关脂肪肝病（MASLD）与糖尿病并发症的相互作用机制仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，为何糖尿病患者常伴随肝脏病变加速、心血管风险攀升，甚至认知功能下降？这些关联背后的分子通路亟待阐明。2025年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会中，荷兰研究团队通过多中心队列研究和创新技术，揭开了这些复杂网络的关键环节。

研究人员采用多维度研究策略：利用BARIA肥胖人群队列（n=300）进行肝脏转录组学与代谢组学整合分析；通过GUTDM1队列（n=398）评估肠道菌群代谢物与血糖参数关联；借助瑞典国家登记系统（n=43,440 T1D患者）进行痴呆风险追踪；应用⁶⁸Ga-NODAGA-exendin PET/CT成像技术量化β细胞质量；采用高胰岛素-正常血糖钳夹技术模拟低血糖状态；通过Olink蛋白组学平台检测276种心血管风险标志物。

Senescence bij metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte(MASLD)

通过肝脏基因表达分析发现，高衰老基因表达组（含p21标记）独立于年龄与MASH和糖尿病显著相关。代谢物筛查揭示3-(4-hydroxyphenyl)lactaat（HPLA）与肝衰老强相关（芬兰队列中HR=2.41）。动物实验证实HPLA剂量依赖性升高肝酶、促进衰老标记表达并降低存活率，而senolytica（衰老细胞清除剂）可逆转该效应。

De relatie tussen hypoglykemie en inflammatie

肾上腺素输注实验显示，T1D患者与非糖尿病对照者均出现淋巴细胞持续升高（达7天）和21/92种炎症蛋白显著上调，其中13种蛋白持续高表达。这表明肾上腺素可能是低血糖诱发动脉粥样硬化风险的关键介质。

Klinische relevante van nuchtere fructosespiegels

空腹血糖果糖浓度与MASLD患者肝细胞脂质生成基因上调和线粒体功能紊乱相关，且与肠道微生物乙醇产量正相关，提示果糖可能通过改变肠道菌群组成促进MASLD发展。

Korte-keten vetzuren(SCFA's)

398例T1D患者数据显示，粪便丁酸盐浓度与血糖达标时间（TIR≥70%）呈负相关（OR=0.86），而乙酸、丙酸无此关联，提示丁酸盐可能通过延缓肠道转运时间影响血糖控制。

Risico op dementie bij mensen met type 1-diabetes

瑞典注册研究证实T1D患者全因痴呆风险加倍（HR=2.02），其中阿尔茨海默病（HR=1.38）、血管性痴呆（HR=3.73）风险均显著升高，高风险因素包括高HbA_1c、心血管病史等。

Beeldvorming van GLP-1-receptoren

RYGB手术后糖尿病缓解者虽β细胞功能改善，但⁶⁸Ga-NODAGA-exendin PET/CT显示β细胞质量无变化，提示手术疗效主要源于功能改善而非细胞增殖。

Nieuwe data over glucosevariabiliteit(GV)

低血糖度量研究（Hypo-METRICS）数据库分析显示，T1D患者血糖变异系数与IL-17C正相关，且相关性强度高于T2D，提示炎症反应差异可能与血糖波动幅度有关。

Type 1-diabetes(T1D) en hypoglykemie?n

实验性低血糖（2.8 mmol/L维持60分钟）引发23种心血管风险标志物升高，其中9种与日常低血糖相关的58种炎症标记重叠，证实低血糖可直接激活炎症通路。

Depressieve klachten bij mensen met type 2-diabetes

马斯特里赫特研究（n=6,091）显示T2D患者抑郁风险升高37%，中介分析表明微血管功能障碍（10.4%）、神经退行性变（12.1%）、晚期糖基化终末产物（AGEs）（5.4%）和动脉僵硬（8.4%）是主要介导因素。

本研究通过多学科交叉手段系统揭示了糖尿病并发症的新机制：HPLA-MASLD衰老轴、低血糖-肾上腺素-炎症级联、丁酸盐-血糖控制悖论效应等。这些发现不仅解释了临床观察现象，更提供了可干预靶点——如senolytica用于肝损伤防治、肾上腺素通路调控用于心血管保护。发表于《Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie》的系列成果，为糖尿病精准防治策略重构提供了关键科学依据。