综述：衰老治疗药物在恶性脑癌治疗中的应用

《Current Oncology Reports》：Senotherapeutics in Malignant Brain Cancer Therapy

本综述系统阐述了胶质母细胞瘤（GBM）经替莫唑胺（TMZ）和放疗后诱导细胞衰老（CSEN）的机制及其治疗意义。作者强调，衰老细胞通过衰老相关分泌表型（SASP）促进肿瘤复发，并提出联合使用衰老预防药物（Senopreventics）、衰老清除药物（Senolytics）和衰老调控药物（Senomorphics）可增强现有疗法的疗效，为GBM治疗提供新策略。

　　

引言

恶性脑癌中最具侵袭性的胶质母细胞瘤（GBM）预后极差，标准治疗方案包括最大范围手术切除联合放化疗。一线化疗药物以烷化剂为主，如替莫唑胺（TMZ），其通过诱导DNA甲基化损伤触发细胞死亡。近年研究发现，TMZ和放疗不仅引起细胞凋亡，更主要的是诱导肿瘤细胞进入衰老状态。衰老细胞改变肿瘤微环境，引发炎症反应，并可能被重新激活导致复发。因此，靶向清除衰老细胞的衰老治疗药物（Senotherapeutics）成为研究热点。

细胞毒性机制

TMZ等烷化剂的核心损伤是形成O6-甲基鸟嘌呤（O6MeG），该损伤本身具有致突变性，但需通过错配修复（MMR）系统转化为DNA双链断裂（DSB），进而激活DNA损伤反应（DDR），最终触发凋亡、衰老或自噬。

O6MeG在DNA复制时与胸腺嘧啶错配，引发MMR系统反复无效修复，导致复制叉停滞并产生DSB。DSB激活ATR/CHK1和ATM/CHK2通路，磷酸化p53蛋白（如Ser15和Ser46），进而调控下游凋亡基因（如BAX、NOXA）或衰老相关基因（如CDKN1A/p21）。值得注意的是，TMZ在临床相关剂量下主要通过ATR-SIAH1-HIPK2-p53Ser46轴诱导凋亡，同时激活JNK通路调节FAS-L和BIM表达。

耐药机制：MGMT、MMR与DSB修复

O6MeG的修复依赖O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）。MGMT高表达细胞对TMZ几乎完全耐药，而约40%的GBM患者因MGMT启动子甲基化导致MGMT沉默，对TMZ敏感。此外，MMR蛋白（MSH2、MSH6、MLH1等）的表达水平及同源重组（HR）修复能力（如Rad51、BRCA1/2）显著影响TMZ疗效。MGMT、MMR和HR因此构成GBM耐药的核心机制。

细胞衰老的诱导

TMZ在GBM细胞中诱导的衰老比例（80–90%）远高于凋亡（10–20%）。衰老细胞表现为细胞体积增大、核内多倍体形成（endoreduplication），并高表达衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）。其机制涉及p21^CIP1依赖的CDK1/2抑制，导致G2期阻滞，但DREAM复合体激活不完全，使得细胞可进行内复制。这一现象与GBM中CDKN2A/p16^INK4A高频缺失（56%）密切相关，而p21成为衰老调控的关键因子。

衰老细胞还呈现衰老相关分泌表型（SASP），分泌IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子，进一步恶化肿瘤微环境。体内研究证实，复发GBM组织中衰老细胞比例显著高于原发肿瘤，提示衰老细胞残留与复发相关。

衰老细胞的逃逸与再增殖

尽管衰老被认为不可逆，近年证据表明部分衰老细胞可逃逸周期阻滞，恢复增殖。例如，依托泊苷诱导的衰老细胞在削弱SASP后能形成更具侵袭性的肿瘤。在GBM中，TMZ诱导的衰老细胞可能通过内复制积累遗传变异，最终导致晚期复发。

衰老治疗药物的分类与应用

衰老预防药物（Senopreventics）

旨在阻断衰老诱导通路，推动细胞走向凋亡。天然化合物非瑟汀（fisetin）和青蒿琥酯（artesunate）与TMZ联用可降低衰老比例，促进凋亡。抗组胺药阿司咪唑（astemizole）通过阻断K⁺通道显示类似效果。

衰老清除药物（Senolytics）

选择性清除衰老细胞，核心策略是靶向衰老细胞抗凋亡通路（SCAP）。BCL-2家族抑制剂ABT-263（navitoclax）、BCL-xL抑制剂A1331852等在小鼠模型中有效清除衰老细胞。达沙替尼（dasatinib）与槲皮素（quercetin）联用成为目前最有效的senolytic方案，已在糖尿病肾病和肺纤维化临床试验中验证。天然成分非瑟汀、槲皮素、胡椒碱（piperlongumine）等也显示senolytic活性。

表1 在GBM衰老模型中验证的Senolytic药物

（此处保留原文表格内容，以文字描述形式呈现）

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  ABT-263、A1331852等靶向BCL-2家族；
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  氯喹（chloroquine）通过抑制自噬起效；
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  非瑟汀和青蒿琥酯兼具基因毒性和senolytic作用。

衰老调控药物（Senomorphics/Senostatics）

抑制SASP而不杀死衰老细胞。例如，CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）可稳定TMZ诱导的衰老细胞，防止内复制。NF-κB抑制剂（如BAY 11-7082）、mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）及JAK抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）均能抑制IL-6、IL-8等SASP因子分泌。

结论与展望

TMZ诱导的细胞衰老是GBM治疗失败的关键因素。联合senotherapeutics与放化疗，通过“击中-逃离”（senolytics）或维持治疗（senomorphics）策略，有望清除衰老细胞、抑制SASP，改善患者预后。天然化合物如非瑟汀、槲皮素等因低毒性易转化为临床辅助用药。目前，达沙替尼+槲皮素+非瑟汀+TMZ的联合疗法已进入临床试验（NCT07025226），为GBM治疗带来新希望。