综述：B细胞与骨骼系统在发育、衰老及病理状态下的相互作用

《Current Osteoporosis Reports》：The Crosstalk Between B Cells and the Skeletal System During Development, Aging, and in Pathological Conditions

本综述系统阐述了B细胞与骨骼系统在发育、衰老及疾病中的双向相互作用，重点揭示了早期B细胞前体（如preB细胞）及其preB细胞受体（preBCR）复合物（含λ5蛋白）在骨稳态中的新型调控作用，为理解骨质疏松、自身免疫病及B细胞癌症的骨病变机制提供了新视角，并探讨了靶向B细胞（如抗CD20单抗）及其相关通路（RANKL/RANK/OPG、Wnt/β-catenin）的治疗潜力。

　　

引言

免疫系统与骨骼系统之间存在密切的相互作用，这一领域被称为“骨免疫学”。其中，B细胞作为体液免疫的核心细胞，其与骨骼细胞（如成骨细胞、破骨细胞）的对话尤为关键。这篇综述旨在梳理B细胞与骨骼系统在生命历程中的动态互动，从早期发育到衰老，再到病理状态，揭示其分子机制及治疗意义。

B细胞与骨骼生物学概述

骨髓（BM）微环境是B细胞和骨骼细胞共同发育的“摇篮”。造血干细胞（HSCs）分化为B细胞谱系，而间充质干细胞（MSCs）则分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。两者在发育时间（人胚胎6-7周）和空间上高度重叠，预示着它们之间必然存在紧密的交流。

B细胞的发育是一个精密调控的过程，经历祖B细胞（proB）、前B细胞（preB，表达preB细胞受体preBCR）、未成熟B细胞等阶段，最终在外周免疫器官分化为浆细胞和记忆B细胞。此过程依赖白细胞介素-7（IL-7）、CXCL12等细胞因子，而其中许多正由骨源性细胞（如成骨细胞）分泌。反过来，B细胞也通过分泌细胞因子（如IL-6）和表达关键分子影响骨骼稳态。例如，核因子κB受体活化因子配体（RANKL）与其受体RANK及诱骗受体骨保护素（OPG）构成的轴心，是调节破骨细胞分化和骨吸收的核心通路，B细胞正是RANKL和OPG的重要来源。

发育与生长期间不同骨骼器官中的相互作用

从妊娠中期开始，B细胞的发育就依赖于与MSCs和成骨细胞的相互作用，这种互动通过细胞接触、细胞因子（如IL-7、SCF、BMPs、TGF-β）和细胞外基质进行。同时，B细胞通过分泌RANKL等分子影响骨重塑。当B细胞表达的RANKL多于OPG时，会驱动骨吸收，这在骨质疏松、关节炎等疾病中常见。

有趣的是，不同骨骼部位的骨髓腔功能存在差异。长骨骨髓是主要的淋巴生成场所，而头骨骨髓腔虽小，却富含血管，其中的B细胞在衰老、妊娠、中风甚至白血病中扮演重要角色。头骨骨髓中的B细胞还能补充脑膜中的B细胞，对中枢神经系统进行免疫监视。

衰老与免疫衰老

衰老伴随着免疫系统功能下降（免疫衰老）和骨量减少（如骨密度下降、骨折风险增加）。在衰老过程中，B细胞生成减少，且B细胞转录因子（如E2A、Pax-5、STAT5）功能受损，可能导致自身反应性抗体的产生。

该领域一个重要的知识空白是早期发育中B细胞对骨骼的影响。研究团队发现，破坏preB细胞上的preBCR复合物（例如λ5蛋白缺失）会导致小鼠皮质骨和松质骨骨量显著减少，并加速骨骼衰老。λ5蛋白对于人类B细胞发育至关重要，其突变会导致B细胞缺乏和无丙种球蛋白血症，但此类患者的骨骼表型，尤其是在衰老过程中的表现，仍有待深入研究。

衰老过程中的B细胞、MSCs和成骨细胞

衰老导致MSCs衰老，其向成骨细胞分化的能力降低，同时再生潜能减弱，这加剧了骨脆性。B细胞与MSCs的相互作用能促进成骨分化。衰老过程中，B细胞和MSCs数量的减少，以及促炎信号的增加，共同导致了与年龄相关的骨丢失。

衰老过程中的B细胞与脂肪细胞

衰老MSCs的一个显著特征是成骨活性降低，同时脂肪形成增加，导致骨髓脂肪增多。衰老小鼠的内脏脂肪组织中会积累年龄相关B细胞（ABCs）。MSCs向脂肪细胞还是成骨细胞分化，受关键转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和Wnt/β-catenin信号通路的平衡调控。衰老时，PPARγ活性相对增强，导致向脂肪生成倾斜。脂肪细胞分泌的瘦素等脂肪因子可影响B细胞凋亡和免疫衰老。此外，脂肪细胞和B细胞都分泌RANKL，而B细胞还表达OPG，它们的相互作用影响着骨稳态。

衰老过程中的B细胞与破骨细胞

衰老伴随着IL-1、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的增加，这些细胞因子直接刺激破骨细胞分化，加剧骨吸收。它们同时抑制B细胞生成和MSCs的成骨分化，进一步促进骨丢失和骨髓脂肪化。

性激素、骨丢失与衰老过程中的B细胞

绝经后骨质疏松是衰老的重要表现。雌激素水平下降会导致促炎细胞因子（IL-1, IL-6, TNF-α, IL-17）和RANKL表达增加，从而促进骨吸收。B细胞表达雌激素受体，雌激素通过其受体影响B细胞的活化和存活。B细胞中的缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号可增加RANKL产生，其缺失能阻止雌激素缺乏引起的骨丢失。在去势小鼠中，B细胞分泌的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）增加，进而刺激破骨细胞生成。

B细胞在骨损伤和病理条件下的作用

B细胞在损伤后骨愈合中的作用

B细胞参与骨折愈合过程。它们被募集到骨痂中，通过产生RANKL、CCL3和TNF-α促进破骨细胞生成和骨重塑。另一方面，调节性B细胞（Bregs）产生的IL-10有助于限制炎症，促进愈合终点。浆细胞则可能通过分泌OPG诱导骨形成。

B细胞癌症与骨骼

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，恶性B前体细胞的扩增与成骨细胞数量和活性降低相关，导致骨量减少。破骨细胞分泌的骨桥蛋白（OPN）可能诱导白血病细胞休眠。多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞癌症，其细胞通过增加RANKL/OPG比值强烈激活破骨细胞，导致溶骨性病变。OPN水平在多发性骨髓瘤中也升高。

类风湿关节炎（RA）

在RA中，B细胞产生的自身抗体（如RF、ACPAs）和促炎细胞因子（TNF-α, IL-6, RANKL）驱动破骨细胞分化，导致关节破坏。同时，IL-6和TNF-α等细胞因子可诱导Wnt信号拮抗剂Dkk-1和硬化素的产生，抑制成骨细胞分化，进一步破坏骨平衡。

骨关节炎（OA）

OA滑膜中存在B细胞克隆扩增和抗体产生。滑膜成纤维细胞可诱导B细胞分化和活化。CXCL13等趋化因子水平升高，可能参与B细胞的募集和慢性激活。

发育和衰老过程中导致骨异常的B细胞缺陷

B细胞或骨细胞的改变在发育和衰老过程中会产生双向影响。例如，B细胞中蛋白激酶C-δ（PKC-δ）的缺陷会导致RANKL表达增加和骨丢失。Bregs数量随年龄增长而减少，其缺乏与骨丢失相关。在常见可变免疫缺陷（CVID）患者中也观察到骨丢失和骨质疏松。

治疗意义

靶向B细胞已成为治疗血液癌症和自身免疫病的重要策略。利妥昔单抗（抗CD20）在部分情况下显示出骨保护作用，但其对特定部位骨密度的影响可能不同。针对多发性骨髓瘤，蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）、免疫调节药物（如来那度胺）以及靶向BCMA或CD38（如达雷木单抗）的疗法，除抗肿瘤外，也显示出对骨骼的积极影响。然而，某些药物（如沙利度胺、来那度胺）在体外可能抑制人成骨细胞分化，其体内净效应需进一步研究。

知识空白与未来方向

尽管取得了进展，但仍有许多问题待解。例如，早期B细胞发育影响骨形成的精确机制尚不清楚。衰老骨髓中B细胞数量下降与OPG产生增加之间的关系需要阐明。空间转录组学、单细胞测序和活体成像等新技术将有助于识别参与B细胞-骨骼对话的特定细胞群和分子靶点。建立细胞特异性靶向动物模型和人类类器官系统将是未来研究的关键。

结论

B细胞与骨骼元件在生命全周期中存在着动态而复杂的相互作用。这种对话的失调会导致骨骼衰老、自身免疫病和癌症等多种病理状态。深入了解B细胞与骨骼微环境的相互作用机制，将为维持骨骼完整性、调节免疫反应提供新的治疗靶点，最终改善受骨脆性、自身免疫病和癌症困扰的老年人群的生活质量。