妊娠期间胎盘中GKN1的表达增加以及胰腺β细胞功能的下降

《Diabetologia》：Placental expression of GKN1 and diminished pancreatic beta cell function during pregnancy

胎盘GKN1基因表达与妊娠期糖尿病β细胞功能降低相关，并影响BMI和血糖胰岛素水平。

　　

摘要

目的/假设

妊娠期间胰腺β细胞功能增强，但在妊娠糖尿病（GDM）中这种功能会受损。通过胎盘转录组分析，我们旨在识别可能影响妊娠期间β细胞功能的胎盘来源分泌蛋白。

方法

我们对来自“妊娠和生长期间葡萄糖调节遗传学”（Gen3G）队列的433个胎盘样本进行了全转录组分析。在妊娠24-30周时，参与者接受了75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT），测量了空腹以及口服葡萄糖负荷后1小时和2小时的葡萄糖和胰岛素水平。我们利用葡萄糖和胰岛素水平计算了妊娠胰岛素生理学（PIP）指数，这是一个衡量妊娠期间β细胞功能的指标，相当于分布指数。分娩时收集了胎盘组织样本。通过差异基因表达分析，在调整了捕捉混杂因素和潜在变异的替代变量后，我们确定了基因转录本与β细胞功能（PIP指数）之间的关联。我们使用假发现率（FDR）来校正多重假设检验。我们使用加权线性回归模型量化了主要分析中识别的基因与其他血糖特征之间的关系。

结果

在将胎盘基因表达与妊娠β细胞功能相关联的分析中，我们确定了编码胃动素1的GKN1作为差异表达最高的基因（FDR < 0.05）。较高的胎盘GKN1表达与较低的β细胞功能相关（每单位β细胞功能变化的GKN1表达对数变化为–0.44，FDR = 7.7 × 10^?6）。患有GDM的妊娠的胎盘相比未受影响的妊娠的胎盘，其GKN1表达水平更高（对数变化倍数=1.13，FDR = 4.2 × 10^?3）。较高的胎盘GKN1表达与较高的BMI（β = 0.16，p = 0.035）、负荷后葡萄糖水平（1小时：β = 0.30，p < 0.001；2小时：β = 0.32，p < 0.001）和负荷后胰岛素水平（1小时：β = 0.19，p = 0.008；2小时：β = 0.22，p = 0.003）以及较低的胰岛素敏感性校正后的Stumvoll第一相估计值（β = –0.53，p < 0.001）相关。

结论/解释

较高的胎盘GKN1表达与妊娠期间β细胞功能降低及GDM有关。

数据和代码可用性

RNA-seq数据可从基因型和表型数据库（dbGAP；https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs003151.v1.p1）获取。这些分析的代码可从https://github.com/labjacquespe/diff-exp获取。

图形摘要

目的/假设

妊娠期间胰腺β细胞功能增强，但在妊娠糖尿病（GDM）中这种功能会受损。通过胎盘转录组分析，我们旨在识别可能影响妊娠期间β细胞功能的胎盘来源分泌蛋白。

方法

我们对来自“妊娠和生长期间葡萄糖调节遗传学”（Gen3G）队列的433个胎盘样本进行了全转录组分析。在妊娠24-30周时，参与者接受了75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT），测量了空腹以及口服葡萄糖负荷后1小时和2小时的葡萄糖和胰岛素水平。我们利用葡萄糖和胰岛素水平计算了妊娠胰岛素生理学（PIP）指数，这是一个衡量妊娠期间β细胞功能的指标，相当于分布指数。分娩时收集了胎盘组织样本。通过差异基因表达分析，在调整了捕捉混杂因素和潜在变异的替代变量后，我们确定了基因转录本与β细胞功能（PIP指数）之间的关联。我们使用假发现率（FDR）来校正多重假设检验。我们使用加权线性回归模型量化了主要分析中识别的基因与其他血糖特征之间的关系。

结果

在将胎盘基因表达与妊娠β细胞功能相关联的分析中，我们确定了编码胃动素1的GKN1作为差异表达最高的基因（FDR < 0.05）。较高的胎盘GKN1表达与较低的β细胞功能相关（每单位β细胞功能变化的GKN1表达对数变化为–0.44，FDR = 7.7 × 10^?6）。患有GDM的妊娠的胎盘相比未受影响的妊娠的胎盘，其GKN1表达水平更高（对数变化倍数=1.13，FDR = 4.2 × 10^?3）。较高的胎盘GKN1表达与较高的BMI（β = 0.16，p = 0.035）、负荷后葡萄糖水平（1小时：β = 0.30，p < 0.001；2小时：β = 0.32，p < 0.001）和负荷后胰岛素水平（1小时：β = 0.19，p = 0.008；2小时：β = 0.22，p = 0.003）以及较低的胰岛素敏感性校正后的Stumvoll第一相估计值（β = –0.53，p < 0.001）相关。

结论/解释

较高的胎盘GKN1表达与妊娠期间β细胞功能降低及GDM有关。

数据和代码可用性

RNA-seq数据可从基因型和表型数据库（dbGAP；https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs003151.v1.p1）获取。这些分析的代码可从https://github.com/labjacquespe/diff-exp获取。

图形摘要