[18F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT在系统性硬化症多器官纤维化分子成像中的前瞻性队列研究：揭示成纤维细胞激活与临床严重程度的全身关联

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Molecular imaging of fibroblast activation in systemic sclerosis using [18F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT: a prospective cohort study

本研究针对系统性硬化症（SSc）多器官纤维化缺乏无创、定量评估工具的临床难题，开展了基于[18F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT的前瞻性队列研究。结果显示该技术可精准检测肺（96.8%）、心（35.5%）、肾及骨骼肌的成纤维细胞激活，其中全肺SUVmean（wlSUVmean）与肺功能负相关（padj<0.01），肾损伤患者rSUVmax/rSUVmean显著升高（padj<0.001）。研究首次揭示心-肺-肾轴代谢耦合现象（r=0.632-0.722），为SSc多器官受累评估提供了新型分子影像平台。

　　

在自身免疫疾病的谱系中，系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）如同一张无形的网，以血管功能障碍和进行性纤维化为特征，悄然侵蚀着患者的皮肤、肺部、心脏、肾脏等多个器官。这种疾病的临床异质性极高，部分患者仅表现为局限的皮肤硬化，而另一些则面临内脏器官广泛纤维化的致命威胁。成纤维细胞的异常激活是SSc病理核心，这些细胞像不知疲倦的“建筑工人”，过度分泌胶原蛋白等细胞外基质，最终导致组织弹性丧失和功能衰竭。然而，传统影像学检查如CT和MRI主要捕捉的是纤维化终末期的结构改变，对于早期、活跃的成纤维细胞激活过程却无能为力。如何无创、定量地评估全身多器官的纤维化活动状态，一直是临床面临的重大挑战。

近年来，分子影像技术为这一困境带来了曙光。成纤维细胞激活蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP）作为一种在活化成纤维细胞中高表达、正常组织中几乎不存在的丝氨酸蛋白酶，成为了理想的分子靶点。基于FAP抑制剂（FAPI）的PET/CT成像技术，通过放射性核素标记的探针与FAP特异性结合，有望实现成纤维细胞激活的“实时可视化”。尽管前期研究已证实FAPI PET在SSc相关肺纤维化和心肌纤维化中的价值，但其在全身多器官纤维化综合评估中的潜力尚未被系统探索。

发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》的这项前瞻性队列研究，首次全面评估了[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT在SSc患者多器官成纤维细胞激活成像中的应用价值。研究团队假设，这种新型成像模式能够精准绘制SSc患者全身纤维化负荷分布图，并与临床严重程度指标密切相关。

研究采用了前瞻性队列设计，纳入了31名符合国际诊断标准的SSc患者和21名甲状腺相关眼病（Thyroid-Associated Orbitopathy, TED）患者作为非SSc对照组。所有参与者均在注射212±40 MBq的[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04后接受全身PET/CT扫描，并在成像前后14天内完成包括改良Rodnan皮肤评分（mRSS）、肺功能测试、心脏超声、肾功能检测等全面临床评估。图像分析采用器官导向策略，对肺、心、肾、骨骼肌、食管和皮肤等关键器官的标准化摄取值（SUV）参数进行量化，并首次引入人工智能辅助的全肺自动分割技术计算全肺平均SUV（wlSUV_mean）。统计分析采用Spearman相关性检验和多重比较校正，重点探讨了影像参数与临床指标的相关性以及器官间的代谢耦合现象。

肺部受累评估

研究发现在96.8%（30/31）的SSc患者肺部检测到异常FAPI摄取，且与高分辨率CT（HRCT）显示的纤维化区域高度吻合。定量分析显示，SSc患者的wlSUV_mean显著高于非SSc对照组（p_adj<0.001）。更重要的是，肺功能受损患者的wlSUV_mean（中位数0.94）显著高于肺功能正常者（中位数0.72），表明FAPI摄取与肺功能恶化呈负相关。这一发现提示[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT可作为SSc相关间质性肺病（SSc-ILD）的敏感生物标志物，尤其适用于无法完成常规肺功能测试的危重患者。

心脏受累评估

SSc患者的心肌FAPI摄取（cSUV_max）显著高于对照组（中位数1.37 vs. 1.01，p_adj<0.001）。11名患者（35.5%）出现局灶性或弥漫性心肌FAPI摄取，其中10人伴有心电图或心脏MRI异常。值得注意的是，7名患者同时存在PET异常摄取和心脏MRI的延迟钆增强（Late Gadolinium Enhancement, LGE），表明FAPI成像与纤维化金标准检查具有良好一致性。然而，FAPI阳性与阴性组间的心脏功能参数（如左室射血分数LVEF）无显著差异，提示成纤维细胞激活可能早于明显的心功能下降，为早期干预提供了宝贵时间窗。

肾脏纤维化评估

研究首次系统报道了SSc患者肾脏FAPI摄取特征。与肾功能正常的SSc患者和对照组相比，肾功能受损的SSc患者肾脏SUV_max（rSUV_max）和SUV_mean（rSUV_mean）均显著升高（p_adj<0.001）。特别值得注意的是，一名患者虽然估算肾小球滤过率（eGFR）正常，但伴有明显蛋白尿（676 mg/24h），其肾脏FAPI摄取已显著升高，提示该技术可能检测到亚临床肾纤维化，较传统肾功能指标更为敏感。

骨骼肌受累评估

4名患者（12.9%）出现骨骼肌FAPI摄取升高，均伴有肌无力症状和肌酸激酶（CK）水平升高。其中一例典型病例为53岁男性，表现为急性肌痛、肌无力，CK高达8392 U/L，PET显示多灶性肌肉摄取，肌肉活检证实为纤维化和炎症性肌病。这表明FAPI PET可作为一种可视化工具，指导肌肉活检定位和治疗反应评估。

消化道与皮肤评估的局限性

尽管80.6%的SSc患者存在胃肠道症状，但食管FAPI摄取（eSUV_max）与对照组无显著差异，尽管CT显示食管扩张明显（p_adj<0.001）。同样，面部皮肤FAPI摄取（sSUV_max）与皮肤硬化程度（mRSS评分）无显著相关性。作者分析这可能由于食管病变以平滑肌萎缩为主而非纤维化，以及面部皮肤萎缩导致的部分容积效应所致。

器官间代谢耦合分析

研究首次发现心-肺-肾轴存在显著代谢耦合现象：全肺SUV_mean与肾脏SUV_mean呈强相关（r=0.722），心脏SUV_mean与肾脏SUV_mean呈中等相关（r=0.632）。这种跨器官同步性提示SSc可能存在系统性的成纤维细胞激活调控机制，为疾病全身性特征提供了影像学证据。

本研究证实[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT能够无创、定量评估SSc患者多器官成纤维细胞激活状态，首次揭示了心-肺-肾轴的代谢耦合现象。该技术对肺、心、肾和骨骼肌纤维化具有高度敏感性，其定量参数与临床严重程度显著相关，尤其在早期肾损伤检测方面展现出独特优势。然而，在消化道和皮肤纤维化评估方面存在局限性，未来需通过探针优化或多模态成像改进。这项研究为SSc提供了一种全新的全身纤维化评估平台，有望实现更早期的疾病诊断、精准的器官受累评估以及个体化治疗效果的动态监测，为改善这一难治性疾病预后开辟了新途径。