NK细胞疗法治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性：一项系统评价与Meta分析

《Immunologic Research》：Efficacy and safety of natural killer cell therapy for the treatment of advanced non-small cell lung cancer: A meta-analysis and systematic review

本研究针对晚期非-small cell lung cancer(NSCLC)患者对现有治疗应答不足的临床挑战，系统评价了natural killer(NK)细胞疗法的疗效与安全性。通过对9项临床试验的Meta分析发现，NK细胞疗法（单用或联合方案）在疾病控制率（OR=2.68）、1年生存率（OR=2.54）及不良事件发生率（OR=1.37）方面均与对照组相当，为晚期NSCLC提供了新的免疫治疗选择，其安全性特征与现有治疗相似。该研究为NK细胞疗法的临床转化提供了循证依据，提示其在实体瘤治疗领域具有广阔前景。

　　

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌病例的85%以上。尽管近年来免疫检查点抑制剂和分子靶向药物在晚期NSCLC治疗中取得了显著进展，但仍有相当比例患者对这些治疗不产生应答，且一旦发生耐药，后续治疗选择极为有限。这一严峻现状凸显了开发新型治疗策略的迫切性。

自然杀伤细胞（NK细胞）作为先天免疫系统的核心效应细胞，具有不依赖抗原呈递即可识别并杀伤肿瘤细胞的独特优势。它们通过释放细胞毒性颗粒、分泌细胞因子以及介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）等多种机制发挥抗肿瘤作用。然而在肿瘤微环境（TME）中，NK细胞常呈现功能耗竭状态，其细胞毒性作用和细胞因子产生能力均受到抑制。这种功能抑制与肿瘤细胞表面MHC I类分子表达下调、共刺激分子缺失以及免疫抑制性细胞因子等因素密切相关。因此，如何恢复和增强NK细胞在肿瘤微环境中的功能，成为肿瘤免疫治疗领域的重要研究方向。

在此背景下，李正南等人发表在《Immunologic Research》的研究，通过系统评价与Meta分析方法，首次全面评估了NK细胞疗法在晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究汇集了截至2024年8月的全球临床研究数据，为这一新兴治疗策略提供了当前最全面的循证医学证据。

研究人员采用循证医学方法，系统检索了PubMed、Scopus、Embase和Cochrane Library等权威数据库，严格遵循PRISMA指南进行文献筛选和数据提取。最终纳入分析的9项临床试验包括5项II期随机对照研究和4项I期研究，共涉及324例既往接受过铂类化疗失败的晚期NSCLC患者。其中199例接受NK细胞治疗（单用或联合PD-1抑制剂、冷冻消融等），125例为对照组。研究使用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2）对纳入研究质量进行评价，并采用R软件（4.3.1版）进行Meta分析，使用随机效应模型计算合并优势比（OR）及其95%置信区间（CI）。

研究结果

疗效分析显示积极信号

Meta分析结果显示，NK细胞治疗组在疾病控制率方面显著优于对照组，合并OR值为2.68（95% CI：1.53-4.71）。这意味着接受NK细胞治疗的患者获得疾病控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）的可能性是对照组的2.68倍。在生存获益方面，NK细胞治疗组的1年生存率同样表现出优势，合并OR值为2.54（95% CI：1.28-5.02）。值得注意的是，不同研究间存在明显异质性（I2最高达92.5%），这可能与各研究采用的NK细胞来源、扩增方法、给药剂量（1×10⁹-4×10⁹细胞）和治疗周期（2-3个周期）的差异有关。

安全性特征与常规治疗相当

在安全性方面，NK细胞治疗组与对照组的不良事件发生率无显著差异（OR=1.37；95% CI：0.35-5.26）。这一结果表明，NK细胞疗法在晚期NSCLC患者中具有可接受的安全性特征，其风险水平与常规治疗方法相当。亚组分析进一步显示，无论是NK细胞单独使用还是与PD-1抑制剂等其他疗法联合，在疗效和安全性方面均未观察到显著差异。

临床研究现状与挑战

研究还发现，尽管ClinicalTrials.gov上注册有39项相关临床试验，但仅有12项标记为已完成，且其中无一公布研究结果。其余27项试验处于暂停、撤回或状态不明的情况，反映出该领域临床转化过程中可能面临患者招募、随访依从性以及治疗经济负担等多重挑战。

讨论与展望

本研究通过整合现有临床证据，表明NK细胞疗法为晚期NSCLC提供了一种具有潜力的治疗选择。其疗效与现有标准治疗相当，而安全性特征良好，这为免疫治疗领域带来了新的希望。

从作用机制角度看，NK细胞疗法的优势在于其不依赖肿瘤抗原特异性识别，能够靶向MHC I类分子表达下调的肿瘤细胞，这恰好弥补了T细胞疗法在某些免疫逃逸肿瘤中的局限性。此外，NK细胞还具有分泌IFN-γ等免疫调节细胞因子的能力，可进一步激活和招募其他免疫细胞，形成协同抗肿瘤免疫应答。

然而，NK细胞疗法在实体瘤治疗中仍面临诸多挑战。首先，NK细胞向肿瘤组织的浸润能力有限，难以在肿瘤微环境中达到有效治疗浓度。其次，肿瘤微环境中的免疫抑制因素（如TGF-β、腺苷等）可削弱NK细胞的功能活性。此外，过继转移的NK细胞在体内的持久性也是影响疗效的关键因素。

未来研究方向可能集中在以下几个方面：优化NK细胞的体外扩增和激活方案，提高其增殖能力和细胞毒性；通过基因工程技术改造NK细胞，使其表达针对肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体（CAR-NK），增强靶向特异性；开发联合治疗策略，将NK细胞与免疫检查点抑制剂、化疗药物或放疗相结合，发挥协同抗肿瘤效应。

值得注意的是，本研究的结论仍需谨慎解读。纳入研究的样本量相对有限，且多数存在 performance bias 和 attrition bias 等方法学局限性。高度异质性的存在也提示不同研究间的结果需结合具体实验设计进行解读。因此，这些发现应被视为探索性的，需要更大规模、设计严谨的随机对照试验来验证。

结论

综上所述，这项Meta分析表明，NK细胞疗法无论是单独使用还是与其他治疗方法联合，在晚期非小细胞肺癌患者中展现出与现有治疗相当的疾病控制能力、生存获益和安全性特征。尽管目前临床证据仍有限，且存在研究方法异质性大、多数注册试验未公布结果等问题，但现有数据支持NK细胞疗法作为晚期NSCLC潜在治疗选择的可行性。未来需要更多设计严谨的大规模临床试验来明确NK细胞疗法在肺癌治疗中的地位，并优化其临床应用策略。随着对NK细胞生物学和肿瘤免疫微环境认识的深入，NK细胞基免疫疗法有望为实体瘤治疗开辟新的途径。