ATR激酶抑制剂Ceralasertib单药治疗日本晚期实体瘤患者的I期研究：安全性、药代动力学及初步疗效分析

《Investigational New Drugs》：Ceralasertib, an ATR kinase inhibitor, as monotherapy in Japanese patients with advanced solid malignancies: Results from a phase 1 study

本研究针对日本晚期实体瘤患者，评估了ATR激酶抑制剂Ceralasertib单药治疗的安全性、耐受性及药代动力学特征。研究采用两种给药方案（240 mg BID，用药1周/停药3周；160 mg BID，用药2周/停药2周），结果显示Ceralasertib总体耐受性良好，主要不良事件为血液学毒性，未出现治疗相关死亡。初步疗效显示疾病稳定率为50%，为后续联合免疫治疗提供了重要依据。

　　

在日本，癌症仍然是导致死亡的主要原因之一。2022年，日本新增癌症病例约100万例，癌症相关死亡达42万例，其中肺癌、结肠癌和胃癌是最常见的三种癌症，合计占所有新发病例的约40%，死亡病例的40%以上。尽管抗PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂已经彻底改变了多种癌症的治疗格局，成为肺癌、皮肤癌和乳腺癌等肿瘤的标准治疗方案，但耐药性问题依然普遍存在。耐药机制复杂多样，包括T细胞耗竭和肿瘤微环境（TME）内的免疫抑制等。对于免疫治疗进展的患者，其生存率仍然很低，例如在真实世界研究中，转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2年生存率仅为15%左右。因此，针对标准治疗失败或缺乏标准治疗方案的晚期实体瘤患者，开发新的治疗策略迫在眉睫。

Ceralasertib（AZD6738）是一种口服、选择性、强效的ATR（ataxia telangiectasia and Rad3-related）丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。ATR是细胞周期检查点调控和DNA损伤应答（DDR）过程中的关键蛋白。当细胞遭遇DNA损伤或复制压力时，ATR通路被激活，从而暂停细胞周期，为DNA修复提供时间。Ceralasertib通过抑制ATR，可以阻止停滞的复制叉的修复，导致DNA双链断裂的积累、基因组不稳定，最终诱导肿瘤细胞死亡。此外，临床前研究表明，Ceralasertib不仅能直接抑制肿瘤细胞增殖，还能通过重编程肿瘤微环境中的多种细胞类型、启动I型干扰素介导的交叉对话来激活免疫反应。间歇给药策略还被发现可以降低TME中耗竭表型T细胞的比例，并在停药期间恢复非活化表型的T细胞，同时激活树突状细胞。Ceralasertib与PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂联合在BRCA突变阳性三阴性乳腺癌患者来源的异种移植（PDX）模型中也显示出协同抗肿瘤活性，提示其作为联合治疗伙伴的潜力。

基于这些临床前证据以及全球I期PATRIOT研究（NCT02223923）中Ceralasertib单药在晚期实体瘤患者中显示出的抗肿瘤活性（66例可评估患者中59%达到疾病控制），研究人员开展了这项针对日本人群的I期研究（NCT05469919），旨在评估Ceralasertib单药治疗在日本晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性。该研究探索了两种给药方案（240 mg BID，用药1周/停药3周；160 mg BID，用药2周/停药2周），以平衡疗效和耐受性。研究结果发表在《Investigational New Drugs》期刊上。

本研究为一项在日本两家中心进行的I期、开放标签、剂量探索研究。研究采用序贯剂量递增设计，包含两个队列。患者为年龄≥18岁、对标准治疗耐药或无标准治疗可用的晚期实体瘤患者。主要终点是安全性（不良事件AE、严重不良事件SAE、剂量限制性毒性DLT），次要终点包括抗肿瘤活性（客观缓解率ORR、无进展生存期PFS等）和药代动力学参数（如C_max, t_max, AUC, t_1/2等）。探索性终点包括基于肿瘤组织（使用FoundationOne CDx panel检测）和血液样本（使用Guardant Health OMNI assay检测）的生物标志物分析。安全性分析集包括所有接受至少一剂研究治疗的患者，疗效分析集包括基线有可测量病灶且接受至少一剂Ceralasertib的患者。

患者特征

在筛选的14例患者中，12例接受了Ceralasertib治疗（每个队列各6例）。截至数据截止日期（2023年8月17日），Cohort 1中1例（16.7%）患者和Cohort 2中2例（33.3%）患者仍在接受研究治疗。中位年龄为57岁（范围38-73），66.7%为女性。所有患者均为亚洲人种，且均患有转移性疾病。最常见的原发肿瘤部位为结肠（3例，25%）、乳腺和肺（各2例，16.7%）。91.7%的患者接受过既往抗癌治疗，包括靶向治疗（91.7%）和免疫治疗（33.3%），83.3%的患者接受过≥2线化疗，中位既往化疗方案数为4（范围1-16）。两组患者的基线特征基本均衡。

安全性结果

所有12例患者均经历了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）。最常见的TEAEs在Cohort 1为贫血和恶心（各50%），在Cohort 2为贫血、恶心和血小板计数降低（各66.7%）。大多数TEAEs为1-2级。3例患者经历了≥3级TEAEs（Cohort 1: 1例；Cohort 2: 2例）。5例（83.3%）Cohort 1患者和所有6例（100%）Cohort 2患者经历了治疗相关不良事件（TRAE）。未发生导致死亡的AE。

每个队列各有1例患者发生剂量限制性毒性（DLT）：

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  Cohort 1：1例患者出现3级肝脏功能障碍（被认为与治疗相关），导致治疗中止。
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  Cohort 2：1例患者出现4级中性粒细胞计数减少（持续超过4天，被判定为DLT）和3级白细胞计数减少，并伴有需要输血的严重不良事件（SAEs，贫血和血小板计数降低）。
  此外，Cohort 1和Cohort 2各有1例患者因TRAE（分别为中性粒细胞计数减少和血液学毒性）需要剂量降低。研究认为Ceralasertib单药治疗在日本晚期实体瘤患者中总体耐受性良好。

抗肿瘤活性

在可评估疗效的患者中，未观察到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。最佳客观缓解为疾病稳定（SD）：Cohort 1有2例（33.3%），Cohort 2有4例（66.7%）。疾病进展（PD）在Cohort 1和Cohort 2分别有3例（50%）和2例（33.3%）患者。中位无进展生存期（PFS）在Cohort 1为2.1个月（95% CI, 1.64-NC），在Cohort 2为3.3个月（95% CI, 0.92-NC）。由于样本量小，无法对Ceralasertib单药的疗效得出明确结论。

药代动力学（PK）

单次给药后，Ceralasertib吸收迅速，中位达峰时间（t_max）约为2小时。平均终末半衰期（t_1/2）为12.2-13.9小时。多次给药后，中位稳态达峰时间（t_{ss, max}）约为1.9-2.0小时，平均稳态半衰期（t_1/2λz）为9.1-9.3小时。观察到一定的药物蓄积，C_max和AUC的蓄积比（Rac）分别为1.3-1.6和1.5-1.8。时间依赖性变化参数（TCP）均值为0.82-0.94，表明PK无明显时间依赖性。不同剂量组暴露量呈剂量比例增加趋势，但需谨慎解读。Ceralasertib在日本患者中的PK特征（吸收、消除、暴露量）与之前在西方患者（PATRIOT研究）中观察到的结果基本一致，提示种族差异可能不大。个体间PK变异程度为中度。

生物标志物分析

在10例可获得肿瘤组织的患者中，9例提供了可评估数据。所有9例患者均检测到可能作为ATR抑制剂疗效预测标志的致病性突变。6例患者通过组织或血液样本检测到ATM分子通路相关的基因改变。然而，由于样本量小且缺乏基于生物标志物的患者选择，未能建立基因突变模式与临床反应之间的明确关联。

本研究首次报道了ATR抑制剂Ceralasertib单药治疗日本晚期实体瘤患者的数据。结果表明，两种给药方案（240 mg BID，用药1周/停药3周；160 mg BID，用药2周/停药2周）在日本人群中均显示出可接受的安全性和耐受性特征，不良事件谱与全球PATRIOT研究一致，主要为血液学毒性。尽管未观察到客观缓解，但分别有33.3%和66.7%的患者达到疾病稳定。Ceralasertib的药代动力学特征与西方人群相似，支持其在不同种族患者中应用的一致性。生物标志物分析显示大多数患者存在DDR通路相关基因改变，提示可能存在潜在获益人群，但小样本量限制了其预测价值的结论。

该研究的局限性主要在于样本量小和肿瘤类型异质性高，影响了疗效的评估和生物标志物与疗效的关联分析。然而，这些初步数据为Ceralasertib，特别是其与抗PD-L1抗体Durvalumab等药物联合使用的后续研究提供了重要基础。目前，评估Ceralasertib联合Durvalumab治疗非小细胞肺癌的III期LATIFY研究（NCT05450692）正在进行中。此前，该联合方案在晚期胃癌、转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌的II期研究中已显示出鼓舞人心的疗效（客观缓解率14%-31%），且疗效与ATM缺失、同源重组缺陷（HRD）、PD-L1高表达等生物标志物相关。

综上所述，这项I期研究证实了Ceralasertib单药治疗在日本晚期实体瘤患者中的可控安全性和与全球数据一致的药代动力学特征。虽然单药疗效有限，但其作用机制，特别是与免疫治疗的协同潜力，使其成为联合治疗策略中有前景的组成部分。未来需要在更大规模、生物标志物选择的患者群体中进一步探索其疗效，特别是与免疫检查点抑制剂等的联合应用。