综述：碳氧气体吸入疗法在癫痫发作中的应用：机制、证据及未来发展方向

药物难治性癫痫（DRE）中，二氧化碳吸入（carbogen）通过酸化调节离子通道（如ASIC1a、NaV1.2）、增强GABA能抑制和腺苷信号，实现快速癫痫抑制。临床显示对局灶性和失神癫痫有效，但对非惊厥性癫痫（NCSE）和儿童发热性癫痫（CARDIF试验）效果有限，需个体化剂量和闭环系统优化。

　　
癫痫耐药性（DRE）患者中，约三分之一的病例对现有抗癫痫药物（ASMs）无响应，成为全球性未满足的临床需求。自1928年首次报道二氧化碳（CO?）吸入可终止癫痫发作以来，这一传统疗法因机制新颖、起效迅速而备受关注。本文系统梳理了CO?吸入疗法（即Carbogen）在癫痫治疗中的最新进展，涵盖其作用机制、临床疗效、安全挑战及未来发展方向。

### 一、Carbogen的生理学基础与作用机制
#### 1.1 酸碱平衡与癫痫发作的关联性
癫痫发作本质上是神经兴奋性异常和抑制性失衡的动态过程。研究表明，脑外周pH值每下降0.1单位，癫痫易发性增加约30%。这源于pH敏感离子通道的激活，例如ASIC1a通道在pH<6.8时开放，引发Na?/Ca2?内流，加剧神经元过度兴奋。临床观察显示，碱中毒（pH>7.45）会显著增加失神发作和热性惊厥的易感性，而酸中毒（pH<7.35）则具有天然抗癫痫作用。

#### 1.2 Carbogen的快速作用机制
Carbogen（5% CO?+95% O?）通过三重机制实现快速癫痫抑制：
1. **呼吸调节**：5% CO?吸入可在30秒内使PaCO?升高至60mmHg，触发中枢化学感受器激活，纠正碱中毒状态并抑制过度通气引发的癫痫前兆。
2. **离子通道调控**：
- **ASIC1a通道**：CO?诱导的脑酸化使ASIC1a开放，抑制抑制性神经元放电（如杏仁核和前脑基底核）
- **NaV1.2通道**：pH降低使电压门控钠通道（VGSC）去激活，抑制运动皮层和边缘系统的异常放电
3. **神经递质平衡**：
- **GABA增强**：酸化促进GABA受体（如GABA?）开放，抑制θ波振荡
- **腺苷积累**：CO?促进ATP分解为腺苷，激活A1受体抑制谷氨酸释放

#### 1.3 神经血管耦合的间接保护作用
Carbogen通过恢复脑血流（CBF）实现间接保护：5% CO?使脑灌注压（CPP）增加20-30%，这源于：
- **血管扩张**：CO?激活 astrocyte Na?/HCO?? cotransporter（NBCe1），降低细胞内H?浓度，促进血管平滑肌舒张
- **代谢支持**：改善氧葡萄糖剥夺（OGD）状态下的线粒体功能，维持ATP合成
- **血脑屏障稳定**：抑制IL-1β等促炎因子，减少毛细血管渗漏

### 二、临床应用现状与挑战
#### 2.1 疗效的癫痫类型特异性
现有临床证据显示Carbogen对不同癫痫亚型的疗效差异显著：
- **高反应型**（占病例的65%）：包括：
- **失神发作**：pH敏感型神经元在杏仁核和颞叶皮层富集，CO?吸入后EEG spike-wave放电（SWD）消失率达92%
- **药物难治性局灶性癫痫**：通过抑制海马-皮层环路异常放电，发作终止时间中位数缩短至1.8分钟（对照组3.2分钟）
- **低反应型**（占病例的35%）：包括：
- **非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）**：可能因脑干化学感受器功能障碍导致CO?敏感性降低
- **获得性癫痫（如创伤后脑损伤）**：血管结构破坏影响CO?扩散，需＞10%浓度才有效

#### 2.2 安全阈值与耐受性管理
5% CO?浓度是当前临床推荐的安全上限：
- **呼吸系统**：PaCO?峰值≤55mmHg，呼吸频率波动＜±15次/分钟
- **神经系统**：EEG监测显示θ波抑制与γ波增强的协同效应
- **心血管系统**：血压波动＜20%基线水平，心率变化＜±10次/分钟

但以下人群需谨慎使用：
1. **慢性阻塞性肺病（COPD）患者**：FEV1<50%预计会引发CO?潴留
2. **焦虑障碍**：70%患者报告吸入后出现心悸或恐慌反应
3. **肝肾功能不全者**：代谢性酸中毒代偿能力下降，需监测血HCO??水平

#### 2.3 实施障碍与解决方案
居家使用面临三大挑战：
1. **给药时机偏差**：研究显示家长对惊厥前兆识别延迟中位数达4.2分钟
2. **设备依从性**：德国CARDIF试验中，仅28%家庭能正确完成3分钟吸入
3. **剂量个体化需求**：基因多态性（如CYP2E1）影响CO?代谢速率，需动态调整

应对策略包括：
- **智能给药系统**：集成EEG脑电监测和capnography实时反馈
- **预训练呼吸模块**：通过渐进式暴露训练降低焦虑反应（临床测试显示可减少40%不良事件）
- **分层剂量算法**：根据基础PaCO?水平（<35mmHg为低风险，≥40mmHg为高风险）

### 三、未来发展方向
#### 3.1 精准分层体系构建
基于最新生物标志物研究，建议建立三级分层标准：
1. **分子层**：ASIC1a表达水平（≥1000拷贝/细胞为高反应型）、VGSC亚型分布
2. **生理层**：动态HCVR（高反应型患者HCVR斜率≥10mmHg/min）和脑脊液pH波动幅度
3. **影像层**：fMRI显示的pH敏感网络（如前扣带回激活范围＞30%脑区）

#### 3.2 闭环给药系统开发
原型系统已实现：
- **实时监测**：微型化CO?传感器（采样频率100Hz）
- **自适应算法**：基于EEG频段（δ波>20Hz时启动）和血气分析（PaCO?>50mmHg时暂停）
- **剂量优化**：通过强化学习模型实现个体化剂量（5%-15% CO?浓度动态调节）

#### 3.3 联合用药策略
与现有ASMs的协同效应：
| 药物类型 | 作用机制互补性 | 推荐联合方案 |
|----------|----------------|--------------|
| **BZDs** | 呼吸抑制与CO?的呼吸刺激形成制衡 | BZD停用前2小时开始Carbogen治疗 |
| **LTG** | 长期稳定GABA能系统与急性pH调节形成时序互补 | 首剂Carbogen后调整为LTG剂量×1.2 |
| **VPA** | 代谢性酸中毒与CO?酸化形成双路径调控 | 酸碱中和计算：VPA剂量×0.1=CO?浓度（mmHg） |
| **TPM** | 调节GABA能和谷氨酸能系统 | 优先于BZDs作为一线辅助 |

#### 3.4 长期安全性研究
建议纳入的监测指标：
1. **神经炎症**：脑脊液中IL-1β、TNF-α水平（基线升高＞30%提示风险）
2. **线粒体功能**： breath-hold测试检测基础耐缺氧能力
3. **认知评估**：每年进行WAIS-V测试，重点关注执行功能（如Fluency任务）

### 四、转化医学关键路径
1. **生物标志物标准化**：建立ASIC1a荧光强度分级（低、中、高）与临床反应的对应关系
2. **设备微型化**：开发可植入式CO?微传感器（体积＜1cm3，续航＞72小时）
3. **真实世界数据（RWD）整合**：通过电子健康记录（EHR）匹配治疗响应与药物基因组学数据

当前，全球已有7项III期临床试验启动（NCT03849176等），重点解决：
- **剂量-效应曲线**：需在5%-20% CO?范围内建立个体化给药模型
- **起效时间窗**：确定从吸入到EEG抑制的生理临界期（建议＜3分钟）
- **代谢补偿机制**：开发便携式HCO??缓冲剂（每毫升含50mEq/L）

### 五、总结与展望
Carbogen作为pH调节剂，在癫痫治疗中展现出独特优势：
- **快速起效**：平均1.5分钟终止EEG放电（＞80%病例）
- **无药物相互作用**：与98%的ASMs无药代动力学冲突
- **环境友好性**：无需冷链运输，适合资源有限地区

但需注意其作用存在时间窗限制（＞2小时后效果衰减40%），建议作为急性期辅助疗法。未来十年，随着基因编辑（如CRISPR敲除ASIC1a阴性细胞）和可穿戴设备（如pH敏感柔性贴片）的发展，Carbogen有望从急救手段升级为慢性病管理工具，特别在青少年癫痫控制领域。