综述：细胞与基因疗法：为以患者为中心的护理模式带来变革

基因和细胞疗法（CGTs）通过平台化策略优化开发流程，在罕见病和癌症治疗中展现潜力，但面临疗效差异、长期安全性及患者可及性挑战。2025 ASCPT卫星会议聚焦AAV基因治疗的临床药理学、模型化开发（MIDD）及免疫疗法创新，如CAR-T细胞在自身免疫疾病中的应用，强调多学科协作与患者参与的重要性。

　　
细胞和基因治疗（CGT）领域正经历革命性变革，通过创新技术为遗传病、癌症及自身免疫疾病提供治愈可能。2025年4月由美国临床药理学与治疗学学会（ASCPT）主办的卫星会议“细胞和基因治疗：以患者为中心的治疗范式转型”系统梳理了CGT的最新进展与挑战。会议聚焦两大核心方向：基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法与嵌合抗原受体T细胞（CAR T）免疫疗法，同时强调模型驱动药物开发（MIDD）和患者参与的重要性。

### 基因疗法的范式革新与临床实践
基因治疗已从实验室走向临床，FDA已批准46种CGT用于31种疾病。其核心突破在于突破传统治疗“以症状为主”的模式，通过载体递送遗传物质实现“功能治愈”。AAV载体因其低免疫原性和稳定递送特性成为主流，例如为血友病A/B患者提供的AAV基因疗法已实现单次给药、长效作用的目标。但实际应用中仍面临诸多挑战：
1. **疗效持久性差异**：血友病A疗法（ROCTAVIAN）显示FVIII活性在首年显著下降后趋于稳定，而血友病B疗法（HEMGENIX）则表现更持久的FIX活性。这种差异可能与AAV递送效率、宿主细胞更新速率及免疫反应强度相关。
2. **安全性监测体系**：转氨酶升高（ALT）成为主要不良反应，需建立更精细的免疫抑制方案（如免疫调节剂联合免疫抑制剂）以平衡疗效与风险。
3. **患者接受度障碍**：67%的严重血友病患者对现有治疗满意，仅少数主动寻求基因疗法。这凸显出需在临床试验中更深度整合患者需求，例如通过国家血液病基金会（NBDF）发起的“患者体验嵌入研究全流程”项目，将患者代表纳入方案设计，使试验设计更贴近真实世界场景。

平台化战略成为突破瓶颈的关键。FDA近期推动的“基因疗法平台化”计划允许企业共享基础工艺（如载体纯化、质控标准）和毒性数据，使开发者能针对不同突变型遗传病快速迭代产品。这种模式不仅降低重复验证成本，更可通过模块化设计开发多适应症疗法，例如同一AAV载体同时递送针对α1-抗胰蛋白酶缺乏症和囊性纤维化的基因修正方案。

### T细胞免疫疗法的进化与拓展
CAR T疗法作为另一种CGT代表，已批准9种适应症，覆盖B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤。其技术突破体现在：
- **工程优化**：通过调整CAR结构（如增加内含子以增强表达）、优化T细胞亚群（CD4/CD8比例）、引入双特异性抗体等策略，显著提升肿瘤杀伤效率并降低神经毒性风险。
- **细胞动力学建模**：利用定量系统药理学（QSP）构建动态模型，解析CAR T细胞增殖（指数增长期）、收缩期（免疫记忆形成）和持久期（肿瘤微环境调控）的复杂机制。某案例显示，CD19高表达患者对CAR T响应更佳，提示需开发基于生物标志物的精准分型系统。
- **异体化突破**：通过编辑供体T细胞基因组（如CRISPR/Cas9技术）和开发“去免疫原性”载体，已实现部分实体瘤的异体CAR T疗法。值得注意的是，针对自身免疫疾病的异体疗法因无需长期抑制宿主免疫系统而更具潜力，但其细胞排异反应仍需通过基因编辑（如敲除共刺激分子）解决。

临床实践显示，TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法在难治性实体瘤中展现独特优势，而CAR T在复发/难治性血液肿瘤中疗效达70%以上。但两者均面临细胞动力学监测难题：CAR T细胞在体内存活时间受肿瘤负荷、患者炎症状态等多因素影响，需建立动态生物标志物监测体系。

### 药物开发范式的范式转换
模型驱动药物开发（MIDD）正在重塑CGT研发路径。传统方法依赖大量患者样本获取统计显著性，而MIDD通过整合多组学数据（转录组、蛋白质组、代谢组）和患者特征，构建数字孪生模型。例如在AAV疗法开发中，PBPK模型可预测病毒载体在肝、骨骼等不同组织的分布差异，指导单次给药剂量优化。某企业通过QSP模型发现，宿主IL-6水平与CAR T细胞扩增效率呈负相关，据此调整方案后将治疗周期从12个月缩短至8个月。

临床应用中，MIDD已成功解决两大难题：
1. **剂量选择**：利用系统动力学模拟，将传统需要多周期剂量测试的流程压缩至3个月。某CAR T疗法通过机器学习模型预测最佳剂量，使完全缓解率从58%提升至73%。
2. **疗效预测**：结合患者肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达等生物标志物，QSP模型可提前6个月预测患者对疗法的响应趋势，指导个性化治疗方案的制定。

### 患者参与驱动的治疗革新
会议特别强调患者赋权（Patient Empowerment）在CGT发展中的核心作用。血友病治疗案例显示，直接邀请患者参与临床试验设计（如调整随访周期至术后5年）可使方案接受度提升40%。 NBDF的实践表明，将患者代表纳入药物监管委员会（如FDA的罕见病咨询委员会），可使审批周期缩短25%，同时降低因沟通不足导致的疗法失败风险。

在技术伦理层面，会议提出需建立CGT“数字护照”——通过区块链记录每个患者从基因检测到疗效评估的全生命周期数据。这种去中心化系统不仅解决数据孤岛问题，还能为罕见病提供全球患者数据库，加速新疗法验证。

### 未来技术融合方向
1. **AAV与基因编辑的协同**：CRISPR技术已用于开发针对不同突变型血友病的定制化AAV载体，通过精准编辑实现F8/F9基因的个性化表达。
2. **智能生产系统**：基于工业4.0的CGT生产线，可实时监控细胞培养的pH值、电导率等参数，结合AI算法动态调整培养条件，使批次间差异降低至5%以下。
3. **预防性给药模式**：针对遗传性免疫缺陷（如Job型综合征），会议提出在B细胞成熟阶段早期递送基因修正细胞，可能实现终身免疫保护。

本次会议标志着CGT发展进入新阶段——从实验室突破转向临床可及性。随着MIDD工具的成熟和患者参与度的提升，预计到2030年全球CGT市场规模将突破2000亿美元，其中50%的疗法将用于 previously untreatable疾病（如遗传性视神经病变）。但挑战依然存在：如何平衡单次给药的高成本与长期疗效，如何建立跨机构的CGT安全数据库，以及如何制定适应罕见病特性的医保支付体系，仍需全球协作攻关。