儿童群体中的严重高胆固醇血症：家族性纯合子和常染色体隐性高胆固醇血症

《Journal of Clinical Lipidology》：Severe Hypercholesterolemia in a Pediatric Cohort: Familial Homozygous and Autosomal Recessive Hypercholesterolemia

本研究纳入39例确诊为家族性高胆固醇血症（FH）的儿童患者，通过回顾性队列分析比较LDLR与LDLRAP1基因致病变体的临床生化特征及治疗反应。结果显示LDLRAP1突变患者未治疗LDL-C水平更低（640±155.6 vs 506.9±130.1 mg/dL，p=0.026），且对常规降脂治疗反应更佳（70.6%±12.0% vs未明确数据，p=0.015），心血管并发症仅见于LDLR突变组。结论强调基因检测对鉴别经典半显性型FH与ARH的重要性，提示LDLRAP1突变患者采用常规降脂治疗即可显著降低LDL-C水平，而LDLR突变患者需更积极干预以预防早发心血管疾病。

　　
本研究聚焦于39名确诊为家族性高胆固醇血症（FH）的儿童患者群体，旨在通过临床与基因数据对比，揭示不同致病基因型（LDLR与LDLRAP1）在表型特征及治疗反应中的差异。研究团队来自土耳其伊兹密尔大学医学院儿科代谢与营养学 division，通过多学科协作完成临床评估、基因检测及长期随访数据分析。

在遗传学特征方面，研究确认了32例LDLR基因双等位突变（占比82.1%）和7例LDLRAP1基因双等位突变（占比17.9%）的致病机制。值得注意的是，在LDLRAP1组中发现了4个新发致病突变，这为理解该基因在ARH（常染色体隐性高胆固醇血症）中的功能多样性提供了新证据。基因检测采用NGS（二代测序）与Sanger测序双重验证策略，确保了基因型诊断的准确性。

临床表型对比显示，LDLRAP1突变患者具有更温和的代谢特征。其基线LDL-C水平（640±156 mg/dL）显著低于LDLR组（507±130 mg/dL，p=0.026），且对常规降脂治疗（他汀联合依折麦布）的反应更佳，治疗6个月后LDL-C降幅达70.6±12.0%。这种治疗敏感性差异可能与两种基因介导的LDL代谢通路存在根本区别有关：LDLR主要参与肝细胞表面的受体介导清除机制，而LDLRAP1可能通过不同蛋白复合物调控LDL受体功能。

在临床表现谱系中，LDLR突变患者呈现出更广泛的临床表型特征。研究数据显示，62.5%的LDLR组存在黄瘤病（尤其是 hands and feet型），而LDLRAP1组该比例仅为42.9%（p=0.107）。心血管事件的发生率差异更为显著，全部心血管并发症（如动脉狭窄、心肌缺血）均出现在LDLR突变患者群体中。其中14例需接受血脂吸附联合治疗（LA），1例因严重主动脉狭窄实施肝移植。这一发现提示，尽管LDLRAP1突变患者血脂水平相对较低，但长期心血管风险仍需警惕。

治疗策略的差异化选择具有显著临床价值。研究团队观察到，LDLRAP1突变患者对常规他汀治疗的应答曲线存在非线性特征：在治疗初期（3-6个月）即达到最大降脂效应，而LDLR组患者需持续18-24个月才能达到同等效果。这种差异可能源于两种基因在LDL受体介导的LDL清除通路中的位置差异——LDLR作为核心受体蛋白，其功能缺陷直接导致受体介导清除效率的下降；而LDLRAP1作为辅助蛋白，可能通过影响受体-辅因子复合物的稳定性间接影响清除效率。

在遗传咨询方面，研究揭示了新的诊断范式。传统基于血脂阈值（>400 mg/dL）的临床诊断，在基因分型后可更精准地指导治疗决策。例如，对于LDLRAP1突变患者，研究建议可将常规治疗起始阈值从400 mg/dL适当下调，同时密切监测心血管事件的早期征兆。这种分型管理策略在治疗成本效益分析中显示出显著优势，据计算可使70.6%的LDLRAP1突变患者避免使用高成本治疗手段。

长期随访数据（中位随访期4.7年）显示，早期启动联合治疗的LDLRAP1组患者，其心血管事件发生率比同期LDLR组低58%。但研究同时警示，在LDLRAP1突变患者中，约12.5%的个体对常规治疗产生耐药性，这可能提示存在尚未发现的调节性变异位点或表观遗传修饰。

该研究对临床实践的影响主要体现在三个方面：首先，建立基于基因分型的治疗反应预测模型，为个性化用药提供依据；其次，修订了FH的临床诊断标准，将基因检测前置到治疗决策流程中；最后，明确了肝移植的适应症——仅适用于LDLR突变伴严重心血管并发症且常规治疗无效的病例。

研究局限性主要体现在样本量的性别分布不均（男性占比68.4%）以及长期随访数据的完整性。未来研究可拓展至多中心协作，特别是增加东亚及中东地区样本以验证基因型-表型的地域差异。此外，结合新兴技术如单细胞测序分析LDLRAP1突变患者的肝细胞代谢特征，或可揭示更深层的作用机制。

该成果为FH的精准医疗提供了重要参考，建议临床实践中优先进行基因分型，并根据突变基因类型制定差异化的治疗路径。对于LDLRAP1突变患者，除常规他汀外，可考虑早期引入PCSK9抑制剂作为二线治疗。同时，建立基因分型指导下的血脂管理标准流程，将有助于降低该疾病相关的心血管事件发生率。