综述：肺泡巨噬细胞对A. fumigatus的先天免疫反应：LC3相关吞噬作用、凋亡和炎症的作用

《Journal of Medical Mycology》：The Innate Immune Response to A. fumigatus in Alveolar Macrophages: Roles of LC3-Associated Phagocytosis, Apoptosis and Inflammation

曲霉病高死亡率下肺泡巨噬细胞通过LC3相关吞噬、凋亡及炎症小体激活等多机制协同清除曲霉孢子，LC3介导的吞噬与凋亡间存在双重调控，并通过抑制过度炎症保护宿主。

　　

孙玉清|崔晓|张玉琳

首都医科大学北京佑安医院呼吸与重症医学科，北京，100069，中国

摘要

烟曲霉（A. fumigatus）对免疫功能低下的人群具有致命威胁，这突显了宿主免疫反应与这种真菌病原体相互作用的重要作用。位于肺泡腔内的肺泡巨噬细胞（AM）是首先与吸入的烟曲霉孢子接触的免疫细胞。这些巨噬细胞采用多种策略来抵抗烟曲霉的侵袭。它们清除烟曲霉的能力依赖于LC3相关吞噬作用（LAP），这是一种针对微生物入侵的免疫防御机制。此外，巨噬细胞易于发生凋亡，从而促进了烟曲霉在细胞间的传递，有助于控制孢子的萌发。炎性小体的激活以及随后细胞因子和趋化因子的释放也是巨噬细胞抵御烟曲霉侵袭的关键防御机制。本文深入探讨了巨噬细胞在烟曲霉感染过程中所引发的复杂免疫反应和防御机制。揭示宿主免疫系统与烟曲霉之间的相互作用可能为创新的治疗干预措施铺平道路。

引言

尽管治疗手段不断进步，但侵袭性肺曲霉病的死亡率仍然高得惊人，超过50%，在某些情况下甚至高达95%[1]。针对烟曲霉（A. fumigatus）的免疫反应涉及肺部先天免疫环境的多个组成部分，包括细胞实体、介质因子和内源性抗真菌分子，它们共同作用以识别和消灭真菌入侵者，从而防止呼吸系统被感染[2,3]。当烟曲霉入侵时，宿主的先天免疫反应会迅速被激活。由于这种多层次免疫反应的复杂组织和精妙协调，能够快速清除病原体，防止肺部炎症加重[4,5]。

先天免疫被激活后，各种免疫细胞会协同发挥作用。作为首先与孢子接触的免疫细胞，肺泡巨噬细胞（AM）在抑制孢子萌发和杀死孢子方面起着关键作用。AM是终末分化的吞噬细胞，占肺实质中驻留免疫细胞的90%[6]。它们具有独特的表型和功能特征，表现为强大的吞噬能力、稳态下低水平的促炎细胞因子分泌，以及表达特定的表面标志物如CD11c和CD68[7]。它们的核心生理功能包括三个方面：首先，持续监测和清除吸入的病原体、凋亡细胞和环境颗粒，以维持肺泡的稳态[8]。在真菌感染的背景下，由于AM位于肺泡中，因此它们是第一道防线[9]。小鼠模型研究表明，AM的缺失会导致更严重的真菌负担[10]。AM清除烟曲霉的能力依赖于LC3相关吞噬作用（LAP），而这一过程依赖于NADPH氧化酶的功能[11]。AM还通过氧化机制（如活性氧（ROS）的产生）和非氧化机制（如吞噬体酸化）来吞噬和杀死孢子。当感染烟曲霉时，凋亡（一种程序性细胞死亡）会通过内源性和外源性途径激活保护性免疫反应，从而导致烟曲霉的萌发[12]。此外，炎性小体的激活也是先天免疫防御的重要组成部分，对烟曲霉的刺激作出反应。

在我们的综述中，我们将讨论AM的抗烟曲霉效应机制，以更全面地了解宿主初级免疫防御过程在对抗烟曲霉感染中的作用。

部分摘录

自噬相关机制的作用及其与LAP的关系

在AM介导的烟曲霉防御中，一个核心问题是自噬与LAP在清除真菌方面的相对贡献。来自体外和体内研究的累积证据表明，LAP是主要的孢子清除机制，而自噬相关机制则起次要的补充作用[13]。这种层次关系由不同的功能背景、分子机制和时间激活模式决定。

首先，LAP和自噬

黑色素诱导的AM凋亡

凋亡是一种程序性细胞死亡，其形态学特征包括细胞和细胞器的收缩、DNA断裂以及质膜起泡[12]。这些形态变化导致细胞质内容物被吞噬体吞噬和清除[36]。在烟曲霉感染的早期阶段，黑色素通过激活PI3K/Akt信号通路来抑制细胞凋亡，从而避免被杀死[37,38]。接下来讨论黑色素在巨噬细胞中的作用

炎性小体的激活及细胞因子和趋化因子的释放在防御烟曲霉中的作用

炎性小体的激活是先天免疫防御的关键组成部分，对病原体相关分子模式（PAMPs）的刺激作出反应。炎性小体是复杂的细胞内多蛋白复合体，在免疫系统中尤其是炎症和免疫调节中起着关键作用。它们的主要功能是通过激活炎症反应来对抗感染和损伤，这些反应由传感器分子、适配器蛋白等成分协调

LAP、凋亡和炎症之间的相互作用：LC3的核心调节作用

新证据表明，LC3作为LAP的关键分子标志物，对凋亡和自噬具有双重影响，并且还参与抑制过度炎症[71,72]。在烟曲霉感染期间的AM中，LC3通过两种相反的机制调节凋亡：一方面，LAP通过增强ROS的产生促进受感染AM的凋亡，从而激活Bak依赖的线粒体凋亡途径[41]；另一方面，LC3可以与Bcl-2家族蛋白结合

结论

迄今为止，无论是体外还是体内进行的实验和临床研究都强调了先天免疫系统在抵御烟曲霉感染中的重要作用。这场激烈的斗争涉及多种免疫成分，包括巨噬细胞、上皮细胞和中性粒细胞等细胞主体，以及细胞因子和趋化因子等介质，还包括先天免疫因子的合成

资金来源说明

本研究得到了北京研究卓越计划（BRWEP [BRWEP2024W042180101]的支持。

图1、图2、图3

利益冲突声明

作者不存在利益冲突。

致谢

我们感谢中国人民解放军疾病预防控制中心的财政支持以及首都医科大学的帮助。