哥伦比亚最大规模队列中遗传性癌症综合征的基因组特征：一项回顾性研究

哥伦比亚人群多基因测序诊断遗传性癌症的研究显示，8165例样本中9.82%检出致病或可能致病突变，其中BRCA1/2、ATM、MLH1等27个高发基因贡献显著，并发现38个新突变。女性占比86%，卵巢癌和结直肠癌诊断率最高（15.99%和11.69%）。研究证实多基因检测优于单基因策略，并建议拉丁美洲地区需建立本地化遗传数据库和精准干预方案。

　　
### 研究背景与目标
全球癌症病例中，约10%与遗传性癌症易感综合征（HCSs）相关。早期识别与HCSs相关的遗传变异对指导患者及其家族的精准治疗至关重要。本研究旨在评估多基因面板在检测哥伦比亚人群中的诊断性能，分析其临床应用价值。研究团队来自哥伦比亚的临床实验室和医疗机构，覆盖了广泛的地理区域和癌症类型。

### 研究方法与样本特征
研究纳入了2018-2024年间通过哥伦比亚卫生促进组织（Sanitas EPS）网络提交的8165名个体。样本来源于波哥大及周边城市（占比61.8%）和其他地区（38.2%），性别比例显著偏向女性（86% vs. 14%）。患者年龄范围为0-97岁，中位年龄55岁，覆盖了11种癌症类型，包括乳腺癌（56%）、结直肠癌（8%）和卵巢癌（6.4%）。样本通过多种基因检测面板（27-91基因不等）进行测序，包括BRCA1/2全基因测序、多基因肿瘤特异性面板等。研究采用SOPHiA DDM和Varsome Clinical平台进行变异分类，遵循ACMG和ClinGen标准。

### 关键发现与数据分析
1. **诊断效率与基因分布**
总体诊断阳性率为9.82%，其中高外显率基因（如BRCA1/2、MLH1）贡献了主要阳性结果。卵巢癌患者中，BRCA1/2变异检出率达15.99%，显著高于其他癌症类型。结直肠癌患者中，MLH1、PMS2等错配修复基因的变异检出率为11.69%。此外，研究发现38个新发变异，涉及17个基因，包括BRCA2（9例）、ATM（3例）和POLE（4例），凸显了拉丁美洲人群的遗传多样性。

2. **家族史与变异关联性**
无症状但携带家族癌症史的人群中，遗传变异检出率高达14.26%，显著高于仅携带个人病史者（8.82%）。例如，携带BRCA2（c.2808_2811del）或ATM（c.4355del）变异的无症状个体中，约3.7%在随访期间发展为癌症。

3. **多原发肿瘤与基因协同效应**
在438例多原发肿瘤患者中，共检测到33例致病性/可能致病性变异，涉及BRCA1/2（15.15%）、MLH1（18.18%）和ATM（15.15%）等基因。值得注意的是，甲状腺癌患者中BRCA2变异检出率（1.71%）与结直肠癌患者中MLH1变异率（5.57%）均高于国际平均水平，提示拉丁美洲人群可能存在特定遗传背景。

4. **多基因检测的临床优势**
与单基因检测相比，多基因面板的阳性率提升显著（23.6% vs. 10.5%），且重复检测率降低25.8%，节约了约30%的检测成本。例如，针对乳腺癌的特异性BRCA1/2检测面板的阳性率达18.9%，而多基因面板在结直肠癌中的阳性率（11.69%）优于单基因检测（5.57%）。

### 遗传异质性及临床启示
1. **拉丁美洲人群的遗传独特性**
研究发现，BRCA1的c.5123C>A（p.Ala1708Glu）变异在哥伦比亚人群中的携带率高达6.8%，远高于欧洲人群（0.3%）。此外，ATM基因的缺失性变异（exons 27-29）在无癌症史个体中首次被记录，提示该基因在拉丁美洲人群中的遗传负担可能被低估。

2. **低外显率基因的临床意义**
虽然BRCA1/2等高外显率基因贡献了约80%的阳性结果，但低外显率基因如PALB2（14.12%）、ATM（6.3%）和CHEK2（4.5%）的检出率仍具有临床价值。例如，PALB2的c.2171_2183delinsTAGTCTGTGCTGTAGTAGTGCTGTAGTAGTA变异在卵巢癌患者中检出率高达2.4%，与欧洲研究一致。

3. **新发变异与临床决策**
研究首次在哥伦比亚人群中发现BRCA2的c.6621_6628delinsT变异（p.Asp2208LysfsTer19），该变异与乳腺癌风险增加相关。此外，APC基因的exon 2-16缺失变异在结直肠癌患者中检出率（0.42%）显著低于国际标准（1.2%），提示可能存在地理特异性表达。

### 管理策略与政策建议
1. **分层检测方案的优化**
研究建议采用“多基因面板优先”的检测策略：对于乳腺癌、卵巢癌等高发肿瘤，建议直接使用覆盖27个核心基因的多面板检测，阳性率可达9.82%；对于结直肠癌，可优先检测MLH1、PMS2等错配修复基因，阳性率提升至11.69%。

2. **遗传咨询的强化需求**
研究指出，14.26%的家族史阳性个体携带致病性变异，但仅32%接受了系统性遗传咨询。建议将咨询纳入检测流程，特别是在发现TP53（9.09%）、BRCA1（6.8%）等具有家族聚集性的基因变异时。

3. **区域数据库的建立**
当前国际数据库中仅收录了约70%的拉丁美洲人群遗传变异。建议建立区域性数据库，优先收录BRCA1/2、ATM、MLH1等在哥伦比亚高发的变异类型，并动态更新VUS（变异未明）的重新分类标准。

### 局限性及未来方向
1. **数据偏差与局限性**
研究未涵盖偏远地区的农村人口，且样本中女性占比过高（86%），可能影响结果普适性。此外，未进行功能验证（如CRISPR基因编辑或细胞模型实验），部分变异的致病性仍需进一步确认。

2. **技术改进方向**
建议优化测序深度（当前覆盖度≥98%），并增加对非编码区的分析。例如，MLH1基因的exon 1-6 duplication在结直肠癌患者中检出率（0.92%）显著低于国际水平（3.8%），可能提示非编码区变异的存在。

3. **长期随访与干预效果**
研究显示，携带BRCA2或ATM变异的无症状个体在2.5年随访期内的癌症发生率升高至0.83%。建议对这类人群实施预防性手术（如乳腺切除）或定期监测，但需结合功能数据验证。

### 结论
该研究证实多基因检测在拉丁美洲人群中的临床价值：通过扩大检测范围（27-91基因），阳性率从单基因检测的10.5%提升至23.6%，且显著减少重复检测（降低25.8%）。研究结果为建立区域化HCS诊断标准提供了依据，建议将BRCA1/2、ATM、MLH1等纳入哥伦比亚国家筛查项目，并开发针对当地常见变异的检测面板（如BRCA1 c.5123C>A变异的靶向检测）。未来需加强跨区域合作，整合南美多国数据，推动遗传变异数据库的全球标准化。