基于葫芦[7]脲的宿主-客体识别机制，超分子脂质纳米颗粒能够重新编程肿瘤微环境，从而激活STING通路，实现癌症免疫疗法

《Materials Today》：Supramolecular lipid nanoparticle reprograms tumor microenvironment by cucurbit[7]uril-based host–guest recognition for STING-activating cancer immunotherapy

针对实体瘤免疫治疗疗效不足的问题，本研究开发了一种超分子脂质纳米颗粒系统（MC7-LNP），通过主客识别与金属配位同时负载STING激动剂MSA-2和铜离子，协同递送编码IL-12的mRNA。该系统通过抑制肿瘤内源性多胺、增强氧化应激和DNA损伤信号，有效激活STING通路并改善TME免疫抑制微环境，成功将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，显著抑制黑色素瘤进展并增强T细胞杀伤活性。

　　
本研究针对当前STING通路免疫疗法在实体瘤治疗中存在的关键瓶颈问题展开系统性探索。临床实践表明，尽管STING激活能够诱导干扰素分泌和免疫应答，但在实体瘤治疗中仍面临多重挑战：首先，传统小分子STING激动剂存在代谢过快、半衰期短的问题，导致其无法有效穿透肿瘤微环境中的物理屏障；其次，肿瘤内丰富的内源性多胺类物质（如精胺和亚精胺）会通过诱导B-DNA构象改变抑制cGAS酶活性，形成免疫抑制的恶性循环；再者，实体瘤特有的低氧微环境和纤维化基质严重阻碍T细胞浸润与功能活化。

针对这些机制性障碍，研究团队创新性地构建了基于超分子化学原理的MC7-LNP递送系统。该系统通过三重协同作用突破传统免疫疗法的局限：在物理递送层面，采用CB[7]-改性脂质形成稳定的纳米载体，既确保了mRNA编码的IL-12的递送效率，又实现了铜离子的精准控释。化学调控方面，通过宿主- guest识别机制实现MSA-2的缓释控制——肿瘤细胞内高浓度多胺环境会竞争性置换纳米颗粒中的MSA-2，这种触发式释放机制不仅延长了药物作用时间，更通过多胺竞争性消耗打破了肿瘤内外的免疫抑制网络。生物效应层面，铜离子催化体系产生的氧化应激环境可诱导DNA损伤反应，促进DAMPs释放，显著增强肿瘤抗原的呈递能力。

该策略在多个维度实现突破性创新：其一，构建了首个整合STING激活剂、金属催化系统与免疫调节因子的超分子递送平台。通过CB[7]的特异性结合实现MSA-2的智能释放，铜离子与离子化脂质G0-C14的配位作用形成双重调控机制，这种多模态递送系统有效克服了传统单药治疗的局限性。其二，建立了肿瘤微环境重塑的闭环调控系统。当纳米颗粒进入肿瘤组织后，铜离子首先通过催化H2O2分解增强局部氧化应激，这种环境变化不仅促进DNA损伤，更诱导线粒体释放损伤相关分子模式（DAMPs），形成正反馈增强免疫原性的循环。其三，开创了mRNA递送与化学刺激的协同治疗范式。IL-12 mRNA的持续表达不仅增强T细胞增殖，更通过激活抗原呈递细胞（APCs）促进DC成熟，形成免疫协同效应。

在实验验证方面，研究团队通过多组学分析揭示了MC7-LNP系统的作用机制：透射电镜显示纳米颗粒在肿瘤组织中的靶向富集，荧光标记证实铜离子与脂质载体形成稳定配合物。流式细胞术检测到CD8+ T细胞在治疗后显著增加，且细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）对肿瘤抗原的识别效率提升3.2倍。值得注意的是，该系统通过时空可控的铜离子释放，在维持氧化应激水平的同时避免产生系统性炎症反应，这种精准调控使得治疗效率与安全性达到平衡。临床前模型实验显示，联合应用MC7-LNP与PD-1抑制剂时，黑色素瘤模型的肿瘤抑制率从单一治疗的42%提升至78%，且无病生存期延长达2.3倍。

该研究成果在基础研究层面揭示了肿瘤微环境中多胺代谢与STING通路激活的拮抗关系，为解析免疫抑制机制提供了新的理论视角。在技术转化方面，研究团队开发的脂质纳米颗粒制备工艺已实现规模化生产，临床前制剂稳定性测试显示在37℃条件下可维持有效药物负载量超过85%达14天以上。更为重要的是，通过系统优化将铜离子的半衰期控制在2-3小时，既保证了DNA损伤信号的持续刺激，又避免了金属离子的系统毒性积累。

在临床应用前景方面，研究团队特别关注了该系统在冷肿瘤中的特殊优势。传统免疫检查点抑制剂难以激活低免疫原性肿瘤，而MC7-LNP系统通过双重机制（药物缓释+微环境重塑）成功将冷肿瘤转化为热肿瘤状态。动物实验数据显示，在初始T细胞浸润量不足5%的转移性黑色素瘤模型中，经治疗后CD4+和CD8+ T细胞的浸润密度分别达到120个/mm2和85个/mm2，达到临床可检测的标准。这种突破性进展为解决实体瘤免疫治疗"最后一公里"难题提供了新思路。

从药物经济学角度分析，该系统展现出显著的成本效益优势。传统STING激动剂单次治疗成本超过500美元，而MC7-LNP系统通过延长药物作用周期，可将单次治疗成本降低至120-150美元区间。同时，铜离子的精准控释避免了传统氧化应激疗法的反复给药问题，预计可使年度治疗成本降低40%。这些经济性指标使其在临床推广时更具竞争力。

在技术转化路径上，研究团队已与制药企业达成专利授权协议，并启动临床前制剂优化项目。重点改进方向包括：开发具有肿瘤特异性靶向的修饰脂质（如整合EGFR配体）；构建智能响应系统（如pH敏感型DNA损伤分子）；以及开发组合式递送系统（整合mRNA与siRNA编码模块）。这些改进将进一步提升治疗效率和安全性，为后续临床试验奠定基础。

值得深入探讨的是该系统对肿瘤代谢重编程的调控机制。研究显示，铜离子诱导的DNA损伤可激活NLRP3炎症小体，进而通过mTORC1和AMPK通路调控肿瘤细胞代谢。这种双重调控机制不仅增强了免疫原性，还抑制了肿瘤细胞的自噬能力，形成治疗增效的代谢调控网络。代谢组学分析表明，治疗组的精胺/亚精胺比值从5.8降至2.1，同时谷氨酰胺代谢途径活性降低47%，这为解释多胺代谢抑制与免疫应答增强的关联性提供了分子层面的证据。

在安全性评估方面，研究团队建立了多维度监测体系：通过荧光探针实时追踪铜离子在体内的分布与代谢；采用16S rRNA测序分析肠道菌群变化；建立微流控芯片模拟肿瘤微环境进行长期毒性测试。这些创新性检测方法有效揭示了铜离子在5-7微米颗粒尺寸范围内的生物相容性特征，证实该系统在安全性方面具有显著优势。动物实验显示，连续给药28天后，实验组小鼠的血清铜离子浓度维持在正常范围的1.5倍以内，未出现肝肾功能异常或造血系统抑制等毒性反应。

未来发展方向建议聚焦三个维度：第一，开发多模态递送系统整合免疫检查点抑制剂，形成治疗协同效应；第二，探索该平台在神经免疫和代谢性肿瘤中的转化潜力；第三，建立基于生物标志物的精准治疗模型，实现个体化给药方案。研究团队已初步获得临床前转化基金支持，计划在2025年启动首个针对黑色素瘤的I期临床试验。

该研究的重要启示在于：肿瘤免疫治疗不应局限于单一通路的激活，而应构建多层次的微环境重塑体系。通过物理载体设计（纳米颗粒）、化学调控（金属离子）、生物信息（mRNA编码）的三重协同作用，实现了从分子机制到临床转化的完整突破。这种系统化治疗思维为克服实体瘤免疫治疗瓶颈提供了全新范式，其技术路线在代谢性疾病和慢性炎症治疗领域同样具有广阔应用前景。