《Obesity Medicine》：The Emerging Role of Epsilon Cells in Glucose Homeostasis and Lipostasis
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ε细胞作为胰腺胰岛中稀有的内分泌细胞，其分泌的胃饥饿素通过抑制胰岛素分泌和促进胰高血糖素释放，参与葡萄糖稳态和代谢调控。单细胞测序技术揭示了ε细胞的分子特征（如PDX1-low、NKX6.1-阴性），并发现其在糖尿病和肥胖中的功能变化及治疗潜力（如GHSR拮抗剂、LEAP2类似物）。
N. Pavithra | S. Ankul Singh | Rukaiah Fatma Begum | U. Krishna | S. Nirenjen | B. Keerthana | Anuragh Singh | R. Mageswari | S. Sarvesh
印度泰米尔纳德邦金奈Velappanchavadi市Dr. M.G.R教育与研究学院药学院药理学系，邮编600 077
摘要
Epsilon (ε)细胞是胰岛中最为稀有的内分泌细胞类型，但它们是胃饥饿素（ghrelin）的唯一来源。胃饥饿素作为一种激素，越来越被认为是调节葡萄糖稳态、β细胞功能和脂质代谢的关键因素。最初人们认为胃饥饿素主要是一种促进食欲的信号分子，但现在研究表明，它通过直接抑制β细胞以及间接通过生长抑素（somatostatin）抑制胰岛素分泌来影响胰岛内的信号传导。单细胞技术和多组学技术的进步揭示了ε细胞的分子特征，包括PDX1低表达、NKX6.1阴性等特征，以及稳定其命运的非编码RNA网络。ε细胞的数量和胃饥饿素的分泌量在胎儿发育、成年期、衰老过程以及代谢性疾病中会发生动态变化。在1型糖尿病中，ε细胞功能障碍发生在自身免疫性β细胞破坏的背景下；而在2型糖尿病中，胃饥饿素信号传导的异常直接导致β细胞功能衰竭和代谢恶化。肥胖症则表现出一种矛盾现象：尽管循环中的胃饥饿素水平降低，但胰岛内的胃饥饿素活性却得以保持，这部分是由LEAP2–GHSR1a轴介导的。这些发现强调了ε细胞在调节葡萄糖和能量平衡中的作用，并指出GHSR拮抗剂、GOAT抑制剂和LEAP2类似物等干预措施具有潜在的治疗前景。本文综合了目前关于ε细胞生物学的认识，以及它们在糖尿病和肥胖症中的作用机制，并探讨了未来针对ε细胞通路以改善代谢健康的研究方向。
部分内容摘录
引言
胰腺通过其内分泌成分——朗格汉斯岛（Langerhans islands）在维持葡萄糖和能量稳态中起着核心作用（Fujitani, 2017）。这些岛内包含多种分泌激素的细胞类型，包括α细胞、β细胞、δ细胞和胰多肽（PP）细胞，它们共同参与了血糖和代谢平衡的精细调节（Andrei和Gannon, 2020; Huising等人, 2018; Kiberstis, 2019; McCarthy等人, 2018; Otto-Buczkowska, 2011; Prabhuvenkatesh等人）。
ε细胞的形态与定位
ε细胞是胰岛中最稀有的内分泌细胞类型之一，在成人胰岛中的比例不到1%（Arnes等人, 2012）。从形态上看，它们体积较小，呈圆形或椭圆形，主要分布在胰岛的边缘区域，通常与α细胞相邻（Dominguez Gutierrez等人, 2018）。在某些情况下，观察到ε细胞的细胞质延伸结构，这表明它们可能与邻近的内分泌细胞存在结构和旁分泌相互作用。
葡萄糖稳态
ε细胞作为胰岛中最稀有的内分泌细胞类型（占比不到1%），通过分泌胃饥饿素在调节葡萄糖和能量代谢中发挥重要作用（Donath和Halban, 2004; R?der等人, 2016）。胃饥饿素存在两种生物学上不同的形式：酰基胃饥饿素（active form）通过与生长激素分泌促进受体（GHS-R1a）结合来抑制胰岛素分泌并刺激胰高血糖素释放；而去酰基胃饥饿素（des-acyl ghrelin）则通过非GHS-R1a途径发挥作用。
肥胖症中的胃饥饿素生物学及其变化
肥胖症是一个全球性的健康问题，大约39%的成年人超重，13%的人患有肥胖症（Perry和Wang, 2012）。其发病机制反映了能量摄入与消耗之间的长期失衡，这一失衡由神经内分泌和代谢网络共同调控。其中，胃饥饿素主要由胃部的X/A样细胞分泌，在一定程度上也由胰岛中的ε细胞分泌，它在调节食欲、葡萄糖稳态和脂质代谢中起着关键作用。肥胖症患者的胃饥饿素水平降低，但胰岛内的胃饥饿素活性仍得以维持，这部分是由于LEAP2–GHSR1a轴的调节作用。
胰腺ε细胞的治疗潜力
尽管近年来取得了进展，但对胰腺ε细胞的生物学特性仍知之甚少，尤其是在它们在代谢应激下的可塑性和适应能力方面（Arnes等人, 2012）。单细胞转录组学和多组学分析等新兴技术已经开始揭示这些细胞的独特分子特征，表明它们存在异质性，需要进一步研究（Jensen等人, 2000）。明确ε细胞对肥胖症、糖尿病等病理状态的响应机制对于开发新的治疗方法至关重要。
局限性与未来研究方向
尽管取得了显著进展，但人们对胰腺ε细胞的了解仍存在诸多局限性，尤其是其可塑性和在代谢应激下的适应能力方面。目前的认识主要基于啮齿动物模型或体外分离的细胞系统，由于成人胰岛中ε细胞数量极少，缺乏足够的临床证据。此外，关于ε细胞在肥胖症、1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）中的行为差异也尚未得到充分解释。
结论
尽管ε细胞在胰岛内分泌细胞中的比例不到1%，但它们是胃饥饿素的唯一来源，这使得它们在葡萄糖稳态、脂质代谢和胰岛旁分泌调节中处于关键位置。新兴的研究表明，ε细胞产生的胃饥饿素不仅具有抑制胰岛素分泌的作用，还能在代谢应激下保护β细胞的存活，从而在糖尿病和肥胖症中发挥双重且依赖于具体环境的调节作用。单细胞转录组学技术的进步进一步阐明了ε细胞的生物学特性。
作者贡献声明
Pavithra N： 起草初稿。
Rukaiah Fatma Begum： 起草初稿、数据可视化、方法学设计、数据分析。
Nirenjen S： 起草初稿、数据可视化、数据整理。
Sarvesh S： 文章审阅与编辑、结果验证、项目管理、方法学设计、数据分析。
Mageswari R： 起草初稿。
Keerthana B： 起草初稿。
Ankul Singh S： 文章审阅与编辑、结果验证、项目监督、数据分析。
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作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
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