TRIP13通过调控线粒体功能诱导多发性骨髓瘤硼替佐米耐药的新机制

《Scientific Reports》：TRIP13 alters mitochondrial function and promotes bortezomib resistance in multiple myeloma

本研究针对多发性骨髓瘤(MM)患者对硼替佐米(BTZ)耐药的临床难题，揭示了甲状腺激素受体相互作用蛋白13(TRIP13)通过调控线粒体钙离子稳态([Ca2+]m)和能量代谢促进耐药的新机制。研究人员发现TRIP13与线粒体钙单向转运蛋白(MCU)直接相互作用，维持线粒体膜电位(ΔΨm)和ATP合成，从而抑制BTZ诱导的细胞凋亡。该研究为克服MM耐药提供了新的靶向治疗策略。

　　

多发性骨髓瘤作为一种恶性浆细胞肿瘤，长期以来困扰着血液科医生和患者。尽管蛋白酶体抑制剂硼替佐米的问世显著改善了治疗效果，但耐药性的出现仍然是临床面临的主要挑战。当肿瘤细胞对硼替佐米产生耐药时，患者的治疗选择变得有限，生存期也大幅缩短。因此，揭示硼替佐米耐药的分子机制，寻找新的治疗靶点，成为多发性骨髓瘤研究领域的迫切需求。

近年来，科学家们逐渐将目光投向了一个名为TRIP13的蛋白质。这个属于AAA+ ATP酶家族的成员，在多种癌症中都显示出促进肿瘤进展的作用。特别是在多发性骨髓瘤中，前期研究发现TRIP13的高表达与不良预后相关，但其在硼替佐米耐药中的具体作用机制尚不明确。更令人感兴趣的是，线粒体作为细胞的"能量工厂"，其在肿瘤耐药中的作用日益受到重视。有证据表明，耐药肿瘤细胞往往具有更强的线粒体功能，能够更好地应对药物压力。那么，TRIP13是否通过影响线粒体功能来促进硼替佐米耐药呢？这个问题激发了研究人员的探索欲望。

在最新发表于《Scientific Reports》的研究中，Yang Chen、Yule Liu等研究人员系统深入地探讨了TRIP13在多发性骨髓瘤硼替佐米耐药中的作用机制。他们发现TRIP13通过与线粒体钙单向转运蛋白MCU的直接相互作用，调控线粒体钙稳态和能量代谢，从而帮助肿瘤细胞抵抗硼替佐米的杀伤作用。这一发现不仅深化了对多发性骨髓瘤耐药机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了重要线索。

研究人员主要运用了生物信息学分析、临床样本验证、细胞模型构建、流式细胞术、分子生物学技术（包括Western blot、Co-IP、RT-qPCR）和免疫荧光等多种技术方法。研究纳入了公共数据库（GEO和TCGA）中的多发性骨髓瘤患者数据，以及35例临床骨髓样本，建立了TRIP13过表达的细胞模型进行功能验证。

3.1 TRIP13在多发性骨髓瘤中表达上调

通过对公共数据库的生物信息学分析，研究人员发现TRIP13在多发骨髓瘤患者的骨髓样本中表达显著上调。临床数据分析显示，TRIP13高表达与晚期国际分期系统(ISS)阶段和不良总生存期(OS)显著相关。多因素Cox回归分析证实TRIP13是高表达的独立危险因素。免疫组化结果进一步验证了TRIP13蛋白在多发性骨髓瘤患者骨髓组织中的高表达情况。

3.2 TRIP13促进多发性骨髓瘤细胞生长和硼替佐米耐药

研究人员成功构建了TRIP13过表达(TRIP13-OE)的多发性骨髓瘤细胞系。功能实验表明，TRIP13过表达显著促进细胞增殖，并增强了对硼替佐米的耐药性。在硼替佐米处理后，TRIP13-OE细胞表现出更低的凋亡率和减轻的G2/M期阻滞。基因表达分析显示，TRIP13过表达调控了多个凋亡和生存信号通路相关基因的表达。

3.3 TRIP13通过调控线粒体功能介导硼替佐米耐药

研究发现TRIP13过表达能够维持线粒体功能稳定。在硼替佐米压力下，TRIP13-OE细胞表现出 attenuated 的线粒体钙超载、 preserved 线粒体膜电位和 enhanced ATP合成。这些结果表明TRIP13通过稳定线粒体功能来增强细胞对硼替佐米的抵抗能力。

3.4 MCU作为TRIP13的功能效应分子

机制研究表明，TRIP13与MCU存在直接的物理相互作用。Co-IP实验证实了两者之间的特异性结合，且这种相互作用在硼替佐米处理后进一步增强。免疫荧光显示TRIP13和MCU在细胞质中共定位，提示TRIP13可能通过调控MCU功能来影响线粒体钙稳态。

研究结论与讨论部分强调了TRIP13-MCU相互作用在维持线粒体功能中的关键作用。在硼替佐米诱导的蛋白毒性应激条件下，TRIP13通过与MCU的直接结合，帮助维持线粒体钙稳态，从而保护线粒体功能，抑制细胞凋亡。这一新发现的机制为理解多发性骨髓瘤硼替佐米耐药提供了新的视角，也为开发针对TRIP13-MCU轴的治疗策略奠定了理论基础。

尽管该研究存在一些局限性，如主要基于体外实验、缺乏体内验证等，但其发现的重要意义不容忽视。TRIP13作为线粒体功能的调控者，可能成为克服多发性骨髓瘤硼替佐米耐药的新靶点。未来研究需要进一步阐明TRIP13调控MCU的具体分子机制，并探索靶向这一通路治疗多发性骨髓瘤的临床转化潜力。

这项研究不仅深化了对多发性骨髓瘤耐药机制的理解，更重要的是开辟了一个新的研究方向——通过调控线粒体功能来逆转肿瘤耐药。随着对TRIP13-MCU相互作用机制的深入研究，我们有望开发出更有效的治疗策略，为多发性骨髓瘤患者带来新的希望。