铜死亡相关五个基因对低级别胶质瘤（LGG）患者生存率的预测潜力

《Precision Medication》：Predictive potential of five genes of cuproptosis for survival in LGG

低级别胶质瘤（LGG）发病机制及预后预测研究，首次揭示铜依赖性细胞死亡（Cuproptosis）与LGG的关联，通过TCGA和CGGA数据集鉴定出5个核心预后基因（FDX1, LIAS, DLD, DLAT, CDKN2A），构建预后风险模型并验证其在独立预后因素中的重要性，同时发现这些基因通过调控代谢通路（如三羧酸循环）和免疫微环境（如CD8 T细胞浸润）影响LGG进展。

　　
低级别胶质瘤（LGG）作为中枢神经系统常见 primary 肿瘤，其发病机制和预后评估仍存在诸多争议。该研究首次系统揭示了铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）与LGG的生物学行为及治疗预后的关联，通过整合TCGA和CGGA两大权威生物数据库，构建了包含FDX1、LIAS、DLD、DLAT、CDKN2A五个核心基因的预后模型，并深入探讨了其与免疫微环境和代谢通路的潜在关联。

在数据采集方面，研究团队整合了TCGA（447例）和CGGA（413例）的LGG患者队列，涵盖RNA表达谱和临床病理特征。通过单变量Cox回归分析发现，这五个基因与患者生存期呈现显著负相关（P<0.001），其中CDKN2A基因的甲基化状态与预后相关性尤为突出。值得注意的是，该模型在独立验证的CGGA队列中同样表现出稳定性，风险评分中位数将患者分为高/低风险两组，5年生存率差异达32.6%。

研究创新性地将cuproptosis机制与胶质瘤代谢调控相结合。GO富集分析显示，核心基因显著调控三羧酸循环（TCA）关键节点，特别是DLD和DLAT通过丙酮酸代谢调控影响能量供应。CIBERSORT免疫浸润分析揭示，高风险组存在CD8+ T细胞和M2型巨噬细胞浸润比例升高现象，而SSGSEA单基因集富集分析显示TME（肿瘤微环境）活性评分与风险状态高度相关。这些发现提示，代谢重编程可能通过改变免疫微环境来影响LGG进展。

在临床转化方面，研究构建的预后模型展现出优异的预测性能：1年、3年、5年ROC曲线下面积分别达到0.679、0.694、0.711。值得注意的是，模型中FDX1基因的预后价值（HR=0.785，95%CI:0.632-0.975）显著高于其他基因，这与该基因在铜离子代谢中的核心作用相吻合。多因素Cox回归分析进一步验证了风险评分的独立预后价值（P=0.032），同时发现IDH突变状态（p=0.017）和MGMT甲基化水平（p=0.004）与风险分组存在协同效应。

机制研究方面，团队提出"代谢-免疫双轴调控"假说：通过调控丙酮酸代谢（DLD/DLAT）和铁硫簇蛋白合成（FDX1/LIAS），cuproptosis可能打破肿瘤细胞的氧化平衡，促使CDKN2A介导的周期蛋白抑制。这种代谢-死亡协同作用可能激活PD-1/PD-L1通路，解释为何高风险组免疫检查点基因表达上调达1.8倍（P=0.003）。值得注意的是，研究首次证实LIAS基因通过铁硫簇蛋白调控线粒体自噬，这一发现为靶向cuproptosis治疗提供了新思路。

在治疗策略方面，研究团队提出"三联干预"假说：首先，基于IDH突变状态（1p/19q共缺失或MGMT甲基化）进行分层治疗，对IDH突变患者可优先考虑代谢抑制剂；其次，针对高风险组（风险评分>0.65）建议联合免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）和铜离子螯合剂（如EDTA）；最后，对低风险组需加强长期监测，因其10年无进展生存率达68.3%。这种分层治疗策略在CGGA队列中验证，可使总生存期延长19.7个月（P<0.001）。

研究局限性主要体现于样本来源的地域性（均来自华北地区）和回顾性设计。未来需开展多中心前瞻性研究，特别是要验证CDKN2A基因甲基化状态与铜代谢酶活性之间的剂量效应关系。此外，动物模型验证发现，敲除FDX1基因的小鼠在LGG模型中表现出更强的免疫原性，这为机制研究提供了新方向。

该研究的重要突破在于建立cuproptosis-代谢-免疫的调控网络：1）通过调控TCA循环（DLD/DLAT）维持能量供应；2）通过铁硫簇蛋白合成（FDX1/LIAS）维持氧化还原平衡；3）通过CDKN2A抑制细胞周期进程。这种多靶点调控网络解释了为何单一基因干预难以产生预期疗效，为开发新型靶向药物提供了理论依据。

在转化医学层面，研究团队已与 Handan City First Hospital 合作开展临床试验（NCT05245678），结果显示联合使用铜离子稳定剂（二颈笨乙二胺）和PD-1抑制剂，可使LGG患者2年无进展生存率从基准值的41.2%提升至67.8%（P=0.012）。该成果已获得2025年河北省"洋浦黄金计划"人才项目的重点支持，计划三年内完成 Phase I临床试验。

值得强调的是，该研究首次将cuproptosis与LGG进行关联分析。通过比较正常脑组织与肿瘤组织的铜代谢酶谱，发现FDX1表达水平与铜离子浓度呈正相关（r=0.832，P<0.001），而LIAS基因的突变会导致铁硫簇合成障碍，这为解释cuproptosis的分子机制提供了关键证据。特别是在MGMT低甲基化组中，DLD基因表达水平较正常对照组下降2.3倍（P<0.001），提示该基因可能作为甲基化状态的生物标志物。

在免疫治疗响应方面，研究揭示了风险分层的异质性免疫特征：高风险组TME中CD8+ T细胞/巨噬细胞比值达1.78:1（P=0.003），而低风险组仅为0.92:1。这种免疫细胞浸润格局的差异，可能解释为何高风险患者对免疫检查点抑制剂响应率提高至63.4%，显著高于低风险组的28.7%（P=0.015）。值得注意的是，DLAT基因通过调控HIF-1α信号通路，可增强PD-L1在TME中的表达，这一发现为优化免疫治疗时机提供了新靶点。

该研究的最大创新在于建立cuproptosis的预后评估体系。通过开发基于LASSO优化的预后模型（风险评分=0.751FDX1 -0.903LIAS +0.449DLD +0.034DLAT -0.170CDKN2A），成功将患者分为具有显著生存差异的两组。模型在两种独立队列（TCGA和CGGA）中均保持一致性（C-index=0.762），且对IDH突变型LGG的预测效能（AUC=0.815）显著高于IDH野生型（AUC=0.632）。这种多维度预后评估体系的应用，可使临床医生在制定个体化治疗方案时获得更精准的生物学标志物参考。

在代谢调控方面，研究团队发现核心基因通过重塑三羧酸循环（TCA）和铁硫簇代谢网络，影响肿瘤细胞的能量供应和氧化应激水平。具体表现为：DLD基因敲除会导致琥珀酰辅酶A合成减少，而FDX1过表达则使丙酮酸氧化速率提升1.5倍。这种代谢重编程效应在LGG中具有特异性，在同期发表的代谢组学分析中，高表达组别患者尿液中丙酮酸代谢物浓度较正常组升高2.8倍（P<0.001）。

最后，研究团队在机制验证方面取得突破性进展。通过CRISPR/Cas9技术构建的基因编辑模型显示：敲除FDX1基因的LGG细胞中，铁硫簇蛋白（Fe-S protein）合成量下降67%，同时cuproptosis相关蛋白（如ACSL1、FAM13A）表达上调3.2倍（P<0.001）。这种表型转换提示，铜离子代谢失衡可能是触发cuproptosis的关键机制。目前该团队正在开展针对ACSL1的靶向抑制剂（化合物编号：HBP-0997）的临床前研究，初步数据显示其可逆转LGG细胞的cuproptosis耐药性。

这项研究不仅为LGG预后评估提供了新工具，更重要的是揭示了cuproptosis在肿瘤代谢和免疫微环境调控中的关键作用。研究团队建立的"代谢-死亡-免疫"三联调控模型，为开发靶向cuproptosis的新型疗法奠定了理论基础。未来研究将聚焦于铜离子代谢酶的分子机制，以及如何通过调节铁硫簇合成来平衡肿瘤细胞的生存与死亡信号通路。