抗生素耐药质粒在都市监狱及相关社区的MRSA病例中扩增及其传播机制研究

《Nature Communications》：Antibiotic-resistance plasmid amplified among MRSA cases in an urban jail and its connected communities

本研究针对监狱作为社区相关性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）传播热点这一科学问题，通过整合基因组学与流行病学数据，揭示了携带ermC基因的质粒在库克县监狱（CCJ）及其关联社区中的传播优势。研究发现该质粒与MRSA传播风险增加6倍显著相关，且监狱内局部克林霉素使用率（7.5%）显著高于社区（0.9%），表明抗生素选择性压力驱动了耐药质粒的扩散。这项发表于《Nature Communications》的研究首次通过基因组关联分析（GWAS）证实矫正机构中的抗生素使用对社区耐药性传播的放大效应，为区域性感染防控提供了关键证据。

　　

在社区感染领域，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，简称MRSA）的传播始终是公共卫生的重大挑战。特别是USA300菌株作为社区相关性MRSA（CA-MRSA）的主要谱系，自20世纪90年代末开始，不仅在医疗环境中造成威胁，更在监狱、健身房等人员密集的社区场所引发疫情。尽管USA300通常对非β-内酰胺类抗生素较为敏感，为门诊治疗提供了便利，但近年来其耐药性逐渐增强，尤其是对克林霉素等常用药物的耐药问题日益突出。更值得关注的是，流行病学调查显示，芝加哥等大都市中低收入社区、无家可归者聚集区及刑满释放人员集中地区的CA-MRSA感染率显著偏高，暗示监狱可能成为耐药菌传播的"放大器"。然而，监狱内MRSA传播如何影响周边社区，以及耐药性扩散的具体遗传机制，始终是未解之谜。

为深入探究这一问题，由Stephanie N. Thiede和Hannah Steinberg共同领导的研究团队，整合了库克县监狱（Cook County Jail，CCJ）2015-2018年收集的308株USA300 MRSA分离株，以及库克县健康系统（Cook County Health，CCH）2011-2014年的774株临床分离株的基因组与流行病学数据。通过基因组关联分析（Genome-Wide Association Study，GWAS）、系统发育分析和统计学模型，首次揭示了携带ermC耐药基因的质粒在监狱与社区中的传播规律及其驱动因素。该研究成果近期发表于《Nature Communications》，为耐药菌的社区传播机制提供了重要证据。

本研究主要采用了几项关键技术方法：首先，对来自监狱入监筛查、在监感染病例及社区医疗机构的MRSA菌株进行全基因组测序和单核苷酸多态性（SNV）分析；其次，通过基因组关联研究（GWAS）识别与传播相关的辅助基因；进而利用祖先状态重建（ancestral state reconstruction）追溯ermC质粒的进化历史；最后，结合监狱和社区的抗生素使用记录及临床病历数据，进行流行病学关联分析。

ermC携带质粒与库克县监狱内传播关联

研究人员首先对监狱内的MRSA传播链进行分析，发现携带ermC基因的质粒与菌株传播风险显著相关（OR=5.56, p=1.3×10^?11）。该质粒同时编码复制维护蛋白，共同介导对大环内酯类和林可酰胺类抗生素的耐药。通过读段比对验证，约98%的菌株中质粒检测结果与基因存在情况一致。系统发育分析显示，ermC质粒独立多次插入不同的USA300亚系，并在监狱内形成大型传播簇（5人以上集群的质粒携带率是2人集群的2.4倍）。更重要的是，监狱获得性感染分离株的ermC携带率（52%）显著高于入监时定植菌株（14%），表明该质粒在监狱环境中具有传播优势。

ermC质粒在更广泛社区传播中的关联

在CCH社区的MRSA菌株中，GWAS再次验证ermC质粒与传播强相关（OR=3.62–3.74, p<10^?10）。质粒在2011–2014年间流行率持续上升（p=0.04），且大型传播簇中ermC阳性率更高。通过祖先状态重建，共发现91次独立的质粒获取事件，其中两例患者重复培养菌株显示ermC由阴性转为阳性，证实了质粒的水平基因转移（Horizontal Gene Transfer）在社区传播中的作用。

克林霉素使用与ermC的关联

流行病学分析显示，无论是监狱还是社区，既往克林霉素暴露（尤其是局部用药）与ermC携带显著相关（CCH：OR=27；CCJ：OR=9.2）。监狱中局部克林霉素使用率（7.5%）远超社区（0.9%），且用药人数高于感染人数，表明抗生素选择性压力是质粒传播的重要驱动力。时间趋势分析进一步发现，2016年监狱内克林霉素用量激增与ermC流行率上升同步，而2018年用药减少后ermC增长进入平台期。

基因组与流行病学证据支持监狱对社区的溢出效应

CCH患者中，近期有监禁史者ermC携带风险增加2.2倍。即使无直接监禁史者，若其MRSA菌株与近期监禁者的菌株存在遗传关联（SNV≤20），ermC携带风险仍升高6.7倍。此外，可卡因使用史与ermC阳性相关，但可能与监禁史存在混杂效应。这些结果说明，监狱作为耐药菌的传播枢纽，通过人员流动将耐药质粒扩散至周边社区。

本研究通过整合基因组学与流行病学数据，揭示了都市监狱在抗生素耐药性传播中的关键作用。ermC质粒在监狱内的扩增不仅由多个USA300亚系克隆传播驱动，更受到局部高频率抗生素使用的选择压力影响。监狱与社区间的人员流动，进一步导致耐药质粒向更广泛人群扩散。这一发现强调了将抗生素管理策略延伸至矫正机构的重要性，也为利用基因组监测社区耐药威胁提供了范本。尽管研究存在采样时间不重叠、以临床分离株为主等局限，但其通过区域性基因组 surveillance 解析传播链路的思路，为未来针对关键社区枢纽制定精准干预措施指明了方向。