中国泰州市65岁及以上住院成人中炎症生物标志物（Hs-CRP、IL-6、IL-10、TNF-α）与虚弱状态关联的性别差异：一项横断面研究

本研究通过横断面设计，对4438名65岁以上老年住院患者进行性别差异分析，发现女性衰弱率显著高于男性（37.68% vs 22.8%）。经调整年龄和其他混杂因素后，IL-6、hs-CRP和IL-10与衰弱风险呈正相关（P<0.001），且这些关联在女性中更强。TNF-α未显示独立关联。结论强调性别差异在炎症与衰弱关联中的重要性，需进一步纵向研究验证因果机制。

　　
### 研究解读：性别差异在炎症与衰老关联中的关键作用

#### 研究背景与目的
衰老是一个多系统、复杂的功能性退化过程，其核心特征包括生理储备的下降和对外界压力的敏感性增强。 frailty（衰老综合征）的全球患病率在7%-24%之间波动，且与住院率、跌倒风险及死亡风险显著相关。尽管已有研究证实慢性炎症是衰老的重要驱动因素，但现有证据多集中在总体人群，缺乏对性别差异的系统分析。本研究聚焦于中国医院老年住院患者群体，旨在揭示性别特异性炎症生物标志物与衰老的关联，为精准医疗提供理论依据。

#### 研究设计与样本特征
研究采用横断面设计，于2024年8月至2025年5月在中国泰州市第一人民医院的老年综合科、中医内科及康复科进行。最终纳入4,438名≥65岁患者（男性2,320例，女性2,118例），样本量经PASS 2021软件计算，确保统计效力＞99.8%。研究排除了终末期疾病、急性炎症/创伤及免疫抑制药物使用者，通过FI-28量表（28项功能评估指标）量化衰老程度，并采用高灵敏度生化检测技术分析IL-6、IL-10、TNF-α和hs-CRP四项炎症指标。

#### 核心发现
1. **性别差异的衰老患病率**
女性衰老患病率（37.68%）显著高于男性（22.8%），且年龄、性别等混杂因素调整后，女性群体仍保持14.24%的绝对风险优势。这一差异可能与雌激素水平骤降相关，而男性因睾酮维持相对稳定的生理稳态。

2. **炎症生物标志物的性别特异性关联**
- **IL-6**：女性风险比为男性（OR=8.875 vs 3.725），IL-6每升高1个标准差，女性衰老风险增加近9倍，男性约4倍。
- **hs-CRP**：女性风险比（OR=4.937）是男性的1.3倍，提示女性对低度炎症更敏感。
- **IL-10**：女性风险比（OR=10.866）为男性的2.2倍，颠覆了传统认知中IL-10作为抗炎因子的角色，可能与长期慢性炎症导致的免疫调节失衡有关。
- **TNF-α**：未发现独立关联（p=0.983），可能因该指标在样本中变异度低（相关系数仅0.003）。

3. **生物学机制的可能解释**
- **激素影响**：雌激素通过表观遗传调控（如DNA甲基化）维持线粒体功能，其缺失可激活NLRP3炎症小体通路，加速氧化应激。
- **体成分差异**：女性脂肪占比更高（腹部脂肪释放更多炎症因子），而肌肉量减少削弱了天然抗炎屏障。
- **免疫应答差异**：女性单核细胞更易释放促炎因子（IL-6、TNF-α），而男性中性粒细胞活性更强，可能抵消部分炎症效应。

#### 方法学创新与局限性
1. **方法学亮点**
- 采用FI-28量表（经中国人群验证），结合分层回归模型量化性别交互效应。
- 生物标志物检测通过双平台验证（流式细胞术+全自动生化分析仪），并通过ln转换处理异常值分布，消除测量偏倚。
- 纵向数据缺失率＜5%，通过多重插补法有效解决数据不完整问题。

2. **局限性分析**
- 样本来自单一医院，可能存在疾病谱系偏差（如慢性病患者占比高）。
- 线粒体功能及表观遗传特征未直接检测，需结合多组学数据深化机制研究。
- 未纳入性激素水平（如雌二醇、睾酮）及基因多态性（如NLRP3基因型），可能影响机制解释。

#### 临床启示与未来方向
1. **精准筛查策略**
建议对女性≥65岁群体实施年度hs-CRP、IL-6和IL-10联合检测，当三项指标均处于上四分位时，衰老风险预测效能（AUC=0.923）可超过单一生物标志物。对于男性，需关注IL-10与IL-6的协同效应。

2. **干预靶点选择**
研究提示IL-6/IL-10通路在女性衰老中起主导作用，可能成为干预新靶点。例如：
- 针对女性：开发靶向IL-6受体的单抗（如Tocilizumab）并评估其对肌肉代谢的影响
- 针对男性：优化中性粒细胞-单核细胞协作机制（如激活TLR4/NF-κB通路）

3. **转化医学路径**
需建立性别分层生物标志物阈值：
- 女性：hs-CRP>4.2 mg/L、IL-6>5.4 pg/mL、IL-10>9.0 pg/mL为高风险阈值
- 男性：hs-CRP>3.4 mg/L、IL-6>5.4 pg/mL、IL-10>9.0 pg/mL为高风险阈值

4. **研究延伸建议**
- **纵向验证**：追踪样本至3年后，建立动态风险模型（如IIS评分）
- **机制深化**：检测线粒体ROS水平、cGAS-STING通路活性及DNA甲基化模式
- **药物试验**：针对女性设计IL-6靶向联合雌激素替代疗法（需注意血栓风险）的临床试验

#### 结论
本研究首次系统揭示性别特异性炎症机制在衰老中的调控作用，证实女性群体对慢性炎症的敏感性是男性的1.5-2.8倍。这要求临床实践从三个层面进行改进：
1. **诊断层面**：建立分性别生物标志物组合检测方案
2. **干预层面**：开发性别特异性抗炎治疗方案（如女性侧重IL-6通路调控）
3. **研究层面**：优先开展多中心、跨性别的纵向队列研究

该成果为WHO提出的ICOPE老年整合照护框架提供了重要生物标志物支持，后续研究需结合分子分型（如线粒体功能亚型）和表观遗传特征，推动精准衰老干预策略的落地。