羊膜膜提取物与胰岛素眼药水在持续性上皮缺损治疗中的比较：一项多中心回顾性研究

《Clinical Ophthalmology》：Comparison of Amniotic Membrane Extract and Insulin Eye Drops for the Management of Persistent Epithelial Defects: A Multicenter Retrospective Study

角膜持续性上皮缺陷（PEDs）难治性病例中，胰岛素眼药水与羊膜膜提取物眼药水（AMEED）的疗效对比。研究纳入24例27眼患者，胰岛素组18眼完全愈合（100%），愈合时间29.78天；AMEED组9眼仅4眼愈合（44.4%），需联合羊膜移植。胰岛素组BCVA显著改善（P=0.006），两组均安全无严重不良反应。分隔符：

　　
摘要
本研究针对难治性角膜持续性上皮缺陷（PEDs）展开对照观察，比较了胰岛素眼药水与羊膜膜提取物眼药水（AMEED）的临床疗效与安全性。共纳入24例患者27眼病例，结果显示胰岛素组完全愈合率（100%）显著优于AMEED组（44.4%），且在前两周治疗中PED面积日均缩小幅度更优（P=0.04）。视觉质量评估显示胰岛素组终点视力（BCVA）改善显著（P=0.006），而AMEED组未达统计学差异。两组均未报告严重不良反应，但AMEED组有1例需行羊膜移植。

引言
角膜持续性上皮缺陷作为干眼症、神经性角膜病变等疾病的终末期并发症，其治疗长期面临挑战。现有研究证实胰岛素眼药水通过激活PI3K/Akt、MAPK/Erk等信号通路促进角膜神经再生和上皮细胞增殖，而AMEED凭借其生物活性成分的协同作用展现再生潜力。但两者在难治性病例中的直接对比研究仍属空白，这导致临床医生在治疗方案选择上缺乏明确指导。

研究设计
采用多中心回顾性队列研究模式，纳入2023年2月至2024年12月间三个意大利大学中心收治的病例。排除标准涵盖随访数据不全、治疗依从性差及存在其他严重眼部病变者。所有病例均经过标准治疗（无防腐剂泪液、润滑凝胶及绷带接触镜）无效后，随机选择继续接受胰岛素（1 IU/mL）或AMEED治疗。特别值得注意的是，研究团队建立了标准化制剂流程：胰岛素制剂采用无菌洁净室分装，含聚乙烯吡咯烷酮等缓释成分；AMEED则通过严格无菌的胎盘组织处理流程，确保生物活性成分的稳定性。

核心发现
1. 愈合动力学差异显著：胰岛素组治疗周期平均29.8天（95%CI 23.9-35.6天），AMEED组达26.6天（95%CI14.3-38.8天）。前两周治疗期，胰岛素组PED面积日均缩小0.86 mm2（P=0.04），而AMEED组仅为0.25 mm2。但最终整体缩小幅度两组无统计学差异（P=0.01）。
2. 视觉质量改善差异：胰岛素组终点BCVA较基线提升0.18 Log MAR（P=0.006），而AMEED组仅提升0.18 Log MAR（P=0.25）。值得注意的是，AMEED组存在1例治疗无效需行移植术的病例，其病程长达319天，属于特殊病理类型。
3. 安全性评估：两组均未出现治疗相关严重不良事件。AMEED组出现3例角膜新生血管（33.3%）和1例基质瘢痕（11.1%），胰岛素组分别为5例（27.8%）和3例（16.7%）。经专家论证，这些并发症更可能源于原发病的长期影响而非治疗直接导致。

技术亮点
1. 制剂工艺创新：胰岛素制剂采用梯度释放技术，在角膜表面形成微米级聚合物网络，使药物作用时间延长至常规滴眼的3-5倍。AMEED则通过低温离心浓缩技术，保留胎盘来源的TGF-β、EGF等23种活性生长因子。
2. 数据采集系统：开发自动化图像分析系统，结合Fluorescein染色和AI边缘检测算法，将PED面积测量误差控制在±0.15 mm2以内，显著优于传统人工测量方法。
3. 并发症预警机制：建立包含17项指标的风险评估模型，发现角膜神经支配缺失程度与治疗反应呈显著正相关（r=0.72，P<0.001），为精准治疗提供新靶点。

临床启示
1. 病程时间管理：研究显示，确诊至治疗启动间隔超过90天，AMEED组疗效下降风险增加2.3倍（OR=2.34，95%CI 1.02-5.34）。建议在PED确诊后2个月内启动试验性治疗。
2. 疾病分型策略：神经性角膜病变（NK）患者对胰岛素反应最佳（愈合时间中位数15天），而创伤后PED（占比37.5%）对AMEED疗效更佳（P=0.12）。提示需要建立分型治疗指南。
3. 治疗联合方案：3例严重神经性角膜病联合使用胰岛素滴眼液与亲水型角膜接触镜（DDCL），可使治疗成功率提升至100%。这为复合治疗提供新思路。

现存问题与改进方向
1. 样本异质性：研究纳入病例中神经性角膜病占比达75.9%，而标准治疗失败病例中，创伤后 PED占比不足20%。建议后续研究采用分层抽样法平衡疾病谱。
2. 长期随访缺失：现有数据仅覆盖至治疗结束后的3个月，无法评估2-5年内的复发率。计划开展5年随访的队列研究，建立 PED愈合-复发预测模型。
3. 制剂稳定性瓶颈：AMEED的7天冷藏期限制其临床应用。正在研发常温保存型微囊制剂，动物实验显示其活性成分稳定性延长至6个月。

未来研究方向
1. 建立生物标志物预测模型：包括泪液膜厚度（MTT）、角膜神经密度定量（CSDQ）等生物标志物，筛选最佳治疗靶点。
2. 开展机制性研究：利用单细胞测序技术解析胰岛素与AMEED对角膜上皮细胞表型转化的不同调控路径。
3. 开发智能给药系统：整合可穿戴设备监测角膜湿度，动态调整胰岛素浓度（0.5-2.0 IU/mL梯度）。

该研究首次系统比较了两种前沿治疗手段在难治性PEDs中的优劣，其建立的疗效预测模型（包含年龄、病程、神经支配状态等8个变量）已获得国际眼科会议最佳临床研究提名。建议临床实践中采用"阶梯式"治疗策略：对于病程＜3个月、神经支配正常的病例首选胰岛素滴眼液；而对于合并基质瘢痕或长期停疗＞6个月病例，推荐联合使用AMEED与神经生长因子制剂。后续前瞻性多中心研究（纳入300例）正在推进中，预计2026年中期完成中期分析。