阿兹特雷南-阿维巴坦、头孢迪罗尔和头孢匹美-他尼博巴坦对全球范围内具有遗传特征的金黄色葡萄球菌β-内酰胺酶产生肠杆菌科细菌的抗菌活性研究

aztreonam-avibactam对490株产金属β-内酰胺酶（MBL）肠杆菌科细菌的体外活性研究显示，其MIC50/90为0.12/0.5 mg/L，对所有菌株均敏感（≤4 mg/L）。墨西哥、土耳其、希腊为分离主要国家。NDM-1占比62.4%，其次为NDM-5（13.9%）和VIM-1（10.8%）。相比其他β-内酰胺类（如cefiderocol 66.7%敏感，cefepime-taniborbactam 36.7%敏感），aztreonam-avibactam活性更优，且对存在PBP3插入、多重耐药机制及地理分布差异的菌株均有效。

　　
本研究针对2019-2022年间收集的来自27个国家的498株产金属β-内酰胺酶（MBL）的肠杆菌科细菌，系统评估了新型抗生素组合阿维巴坦-亚胺培南（aztreonam-avibactam）及其他 comparator药物的临床潜力，并揭示了多重耐药机制与基因多样性特征。研究采用多中心临床样本检测与分子生物学分析相结合的方法，通过 broth microdilution法进行药敏测试，结合全基因组测序（WGS）解析耐药基因型。

### 核心发现与机制解析
1. **阿维巴坦-亚胺培南的卓越活性**
该组合对全部490株MBL阳性菌株保持100%敏感性（MIC_50/90=0.12/0.5 mg/L），远超其他β-内酰胺类。其独特机制在于：亚胺培南（aztreonam）作为窄谱单环β-内酰胺不被MBL水解，而avibactam通过不可逆抑制超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和碳青霉烯酶，阻断其他β-内酰胺类药物的酶解，从而保护亚胺培南发挥杀菌作用。

2. **耐药谱系与地理分布特征**
研究发现NDM-1为最常见MBL类型（占比62.5%），其次是VIM-1（10.8%）和NDM-5（13.9%）。地理分布显示墨西哥（60株）、土耳其（59株）和希腊（57株）为高发区，且亚洲-太平洋地区以NDM-5为主（占比27.4%），欧洲以NDM-1为主（占比69.2%），拉丁美洲则呈现NDM-1与VIM-1混合流行趋势。

3. **多重耐药机制并存**
- **β-内酰胺酶协同**：67.1%的菌株为肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae），其中89株携带NDM-1与CTX-M-15双重耐药基因，这类复合耐药菌株对碳青霉烯酶抑制剂类药物（如阿维巴坦-哌拉西林他唑巴坦）敏感性显著降低。
- **外膜通透性改变**：E. coli菌株中普遍存在OmpC通道蛋白截断（占比39.5%）和OmpF孔蛋白功能丧失（34.9%），导致药物渗透受阻。值得注意的是，这类结构改变并不影响阿维巴坦-亚胺培南的疗效，反而可能增强其他大环内酯类（如泰加环素）的抗菌活性。
- **外排泵调控基因突变**：通过WGS发现30%的菌株存在AcrR（主动外排泵调控基因）早终止突变，导致AcrAB-TolC外排泵超表达，这类菌株对氨基糖苷类（如庆大霉素、阿米卡星）的敏感性下降至40%以下。

4. ** comparator药物活性差异**
- **cefaidericol**：对66.7%菌株有效（MIC₅₀=2 mg/L），但受PBP3 YRIN/YRIK插入突变影响（占比30.7%），MIC值升高至8-16 mg/L，导致对65%的NDM阳性菌株失效。
- **cefepime-taniborbactam**：对肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）敏感度达69.3%，但对携带IMP-8（3株）或NDM-9（2株）的菌株完全耐药，且对62株E. coli中携带YRIN/YRIK突变的菌株耐药率高达86.7%。
- **多粘菌素**：76.6%菌株保持敏感性（MIC₅₀=0.25 mg/L），但需注意其肾毒性风险及与宿主防御机制相关的耐药阈值变化。

### 临床转化价值分析
研究证实阿维巴坦-亚胺培南对携带复杂耐药机制的菌株（包括NDM-7/CMY-42双基因携带株、OmpC/OmpF双通道受阻株）仍保持有效，其MIC值跨度（0.03-4 mg/L）完全符合2024年新修订的欧盟/美国临床折点标准（≤4 mg/L）。这种广谱活性源于其双重作用机制：亚胺培南直接抑制青霉素结合蛋白（PBP），而avibactam通过阻断β-内酰胺酶活性，使两种作用机制协同增效。

### 关键发现总结
- **基因多样性图谱**：K. pneumoniae呈现78种不同的MLST谱系，其中ST410（14株）和ST167（12株）为优势克隆，而E. cloacae主要集中于ST171（7株）和ST46（1株）谱系。
- **耐药基因共现趋势**：NDM-1携带者同时存在 ctx-m-15（占比89%）和 cmy-2（72.4%），这类"超多重耐药"菌株对传统β-内酰胺类抗生素几乎完全耐药。
- **结构-功能关系**：PBP3 YRIN插入突变（占比26/30株）虽显著升高亚胺培南单药MIC值（中位数2 mg/L），但通过avibactam的协同作用仍维持临床折点内的敏感性（MIC₉₀≤4 mg/L）。

### 未来研究方向
研究提出需建立针对PBP3突变的特异性检测方案，目前基于药敏试验的判断存在局限性（如MIC值4 mg/L仍视为敏感）。此外，发现马来西亚地区所有产NDM-5的菌株携带ges-23基因，提示区域性耐药基因流可能，需加强分子流行病学监测。

本研究为全球范围内MBL感染的临床治疗提供了重要参考，证实阿维巴坦-亚胺培南作为一线治疗方案的有效性，同时揭示了新一代β-内酰胺酶抑制剂类药物（如cefaidericol）的适用场景边界。对于存在PBP3突变或多重膜通道受阻的菌株，建议采用多药联合策略（如阿维巴坦-哌拉西林他唑巴坦+碳青霉烯酶抑制剂）。