基于生理学机制的翻译过程药代动力学模型对三种假单胞菌噬菌体的全身分布进行表征

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Whole-body distribution of three Pseudomonas phages characterized by a translational physiologically based pharmacokinetic model

噬菌体疗法为耐药感染提供了新希望，但其药代动力学（PK）因缺乏标准化纯化 protocols 和体内定量方法而难以解析。本研究采用放射性碘（125I）标记技术，结合硫磺-SHPP连接子实现高效稳定标记，并利用基于生理的PBPK模型系统评估了3种不同尺寸（63 nm、227 nm、400 nm）的耐药菌靶向噬菌体在小鼠体内的分布特征和清除机制。通过单次给药后多时间点生物分布检测，发现肺、肝、脾、肾为高驻留器官，其中胃内容物中噬菌体浓度占比达18%。PBPK模型显示，高血流量器官（肺、肾）的分配系数（Kp）为0.000138，胃肠道器官（肝、脾、胃）为0.627，而其他器官为0.220。蒙特卡洛模拟表明，单次给药后12小时内血液浓度低于检测限，而连续给药或多次给药方案可有效维持血液和靶组织浓度。跨物种标定显示，模型参数通过体重校正后能合理预测人类数据。本研究建立了首个严格的噬菌体PBPK模型，为临床剂量设计（单次、每日、每12小时、连续输注）提供了量化依据。

　　
噬菌体疗法的药代动力学研究进展

噬菌体疗法作为应对多重耐药感染的重要策略，其临床应用的关键在于精准的剂量设计和给药方案优化。近期一项创新性研究通过放射性标记结合生理药代动力学（PBPK）模型，首次系统揭示了噬菌体在体内的分布与清除特征，为临床转化提供了科学依据。

研究采用三种临床相关噬菌体（PAML-31-1、OMKO1、Luz24），通过放射性碘（12?I）标记技术追踪其体内动态。实验发现，噬菌体在血液中半衰期约为12小时，但不同噬菌体存在显著差异：PAML-31-1的血浆暴露面积（AUC）达到195%ID·h/g，显著高于其他两组（35.5%ID·h/g）。这提示噬菌体特异性可能影响药代动力学特征。

在器官分布方面，肺、肝、脾和肾是主要蓄积器官。值得注意的是，胃腔在注射后1-4小时内可蓄积约18%的给药剂量，这可能与肠道上皮屏障的被动渗透有关。研究通过构建包含10个器官的PBPK模型，发现高血流量器官（肺、肾）的分配系数（Kp）为0.000138，而胃肠器官（肝、脾、胃）的Kp高达0.627。这种差异揭示了组织微环境对噬菌体分布的调控作用。

模型构建创新性地整合了多维度清除机制：①巨噬细胞系统（MPS）介导的清除占主导地位，其降解半衰期约0.03小时；②肾小管和胃肠道的主动清除途径，清除率（CL）为0.00134 L/h/kg；③胃腔和尿液的被动清除过程。特别发现，PAML-31-1的主动清除率较其他噬菌体降低10.7倍，提示噬菌体与宿主细胞的相互作用存在特异性差异。

剂量模拟显示，单次给药在12小时内血药浓度已降至检测限以下（<102 PFU/mL），而连续输注可维持稳定血药浓度。临床模拟表明，每日两次给药（Q12H）能有效维持肠道和泌尿生殖系统的高浓度，其中1012 PFU剂量下，肝脏和脾脏的蓄积量可达10? PFU/g，提示高剂量可能更适合局部感染治疗。

研究突破传统噬菌体PK研究模式，通过核医学手段实现了：
1. 精准的时空采样（0-72小时连续监测）
2. 多器官联合模型（涵盖肺、肝、肾等关键器官）
3. 噬菌体尺寸效应分析（63-400 nm范围）
4. 人鼠跨物种模型验证（rBias=-106%，rRMSE=13.4%）

创新点包括：
- 开发硫代磺酸-SHPP双功能标记系统，实现稳定且可定量检测的噬菌体标记
- 建立首个包含11个器官的噬菌体PBPK模型
- 揭示胃腔作为特殊蓄积池的分布特征
- 首次将连续输注策略纳入噬菌体PK研究框架

临床启示：
1. 短效半衰期要求频繁给药（如Q12H）
2. 肠道给药可能通过被动扩散提高局部浓度
3. 肾脏清除是主要药效学限制因素
4. 噬菌体尺寸与组织驻留时间呈正相关（r=0.32）

研究局限性：
- 样本采集终点为72小时，未覆盖长期分布
- 未考虑噬菌体-宿主免疫反应的动态变化
- 模型参数依赖实验组间差异
- 未验证不同给药途径（静脉/口服/吸入）的等效性

未来方向：
1. 开发实时活体成像技术监测噬菌体分布
2. 构建基于机器学习的动态PBPK模型
3. 评估不同尺寸噬菌体在感染部位的靶向效率
4. 开发新型标记技术（如荧光纳米颗粒）提升检测灵敏度

这项研究标志着噬菌体疗法的系统研究进入新阶段，其建立的PBPK模型框架可拓展至其他纳米级生物制剂的开发。研究证实，通过优化给药频率和剂量，噬菌体可在关键感染部位（如肺、肝、肾）维持有效浓度，为临床转化提供了可量化的科学依据。