遗传性NOD2功能丧失变异对癌症免疫治疗反应的不同影响

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Contrasting outcomes of inherited NOD2 loss-of-function variants on immunotherapy response in cancer

NOD2基因变异与免疫治疗响应的异质性研究显示，在西班牙梅里特队列中，NOD2缺失功能（LOF）变体携带者治疗反应显著低于Barnet报道的亚洲队列，且外显子良性变异与免疫应答相关，而内含子变异rs5743289虽降低NOD2表达但无临床意义。研究强调遗传异质性、人群分层及微生物群互作对免疫治疗疗效和毒性影响的多因素性。

　　

我们非常感兴趣地阅读了Barnet等人最近发表的文章（1），该文章报告在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，那些出现免疫相关不良事件（irAEs）且评分超过2的异常抗PD-1/PD-L1治疗反应者中，NOD2功能丧失（LOF）变异的频率显著较高（30%）。这项研究扩展了我们对遗传性种系变异如何帮助预测肺癌免疫治疗反应和不良事件的理解。

然而，我们想分享一些来自我们实验室在地中海患者队列中进行的研究观察结果，尽管采用了与Barnet研究类似的方法，但得出了不同的结果。我们分析了2019年至2024年间在两个西班牙中心接受抗PD-1/PD-L1治疗的117名转移性NSCLC患者，根据《不良事件通用术语标准》（CTCAE v5）评估了治疗期间的毒性反应，并在3个月、6个月和12个月时监测了治疗反应情况，同时通过全外显子测序和基因型推断技术分析了种系变异。

重点关注NOD2基因（图1），我们在32名患者（27.35%）中发现了NOD2变异，这一频率与Barnet报告的结果几乎相同。然而，我们队列中的NOD2变异携带者通常表现出较差的治疗反应：只有34.48%的NOD2变异携带者在12个月时仍保持治疗反应，而Barnet报告的异常反应率为70%至80%。此外，根据他们定义的24个月无进展生存期（PFS）标准，我们预计只有15%至20%的NOD2变异携带者符合异常反应者的标准，这一比例是Barnet结果的四到五倍低。

图1.

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展示了我们在NSCLC患者中检测到的NOD2基因变异及其免疫治疗反应状态。分析显示了多种变异类型，包括错义突变（如p.Asn289Ser、p.Arg702Trp）、无义突变（例如p.Gly908Arg）、非外显子区域的变化以及沉默变异。反应分类结果显示出不同的结果：某些变异（如p.Gly908Arg）仅出现在有反应的患者中，而经典的LOF变异p.Arg702Trp和p.Leu1007ProfsTer2则仅出现在对免疫治疗无反应的患者中。

此外，在我们的无反应患者中，LOF变异更为常见，包括p.Leu1007ProfsTer2（fs1007），这与Barnet报告中Mel1患者的异常反应情况形成对比。相比之下，我们的有反应患者群体仅携带被归类为良性或意义不明确的外显子变异，如p.V908L、p.T596M和p.V793=，而这些变异在Barnet的研究中并未发现。我们还评估了内含子/调控区域的NOD2变异，其中rs5743289（c.2798+158C>T）（2）在我们队列中最常见，并且是一个与NOD2转录水平显著降低相关的强表达数量性状位点（eQTLGen Z = ?21.8）（3）。然而，在我们的数据中，无论是LOF变异还是这个eQTL，都与临床益处或改善的治疗结果没有显著关联。

这些差异凸显了遗传影响的复杂性，强调了人群分层、遗传多样性、免疫治疗反应的多因素决定因素以及免疫相关不良事件背景作为关键调节因素的作用。与文献一致，我们的发现表明NOD2变异的临床影响可能因人群而异（4）。此外，机制学证据表明NOD2对免疫治疗结果的影响可能受到宿主-微生物组相互作用的影响（5）。最新数据进一步证实，肠道微生物组的饮食驱动和地理依赖特征对免疫治疗反应有重要影响，不同队列和国家之间存在不同的有益微生物特征（6）。这些结果要求我们更细致地理解NOD2的作用，考虑到遗传、环境和治疗环境的多样性。

总之，我们认为这些发现进一步明确了种系变异在癌症免疫治疗中的作用，并表明来自独立队列的对比结果对于推进个性化免疫治疗策略至关重要。