综述：基于气体的治疗方法和递送平台在癌症免疫治疗中的应用

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Gas-based therapeutics and delivery platforms in cancer immunotherapy

气体疗法通过调控肿瘤微环境增强免疫治疗，纳米递送系统及刺激响应技术解决靶向递送难题，临床转化需突破稳定性与毒性挑战。

　　
气基疗法在癌症免疫治疗中的机制创新与递送技术突破

一、肿瘤微环境免疫抑制机制与气体干预策略
肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性已成为限制免疫疗法效果的关键瓶颈。异常的肿瘤血管网络导致组织缺氧，激活HIF-1α等关键信号通路，促使肿瘤细胞分泌PD-L1等免疫检查点分子。同时，酸性微环境促进免疫抑制细胞群（如Tregs、MDSCs、TAMs）的富集，这些细胞通过释放TGF-β、IL-10等抑制性因子形成免疫封闭状态。传统免疫检查点抑制剂虽能暂时解除抑制，但难以突破肿瘤细胞与免疫细胞间的物理屏障和代谢调控网络。

气基疗法通过独特的作用机制打破这一困局。硝基氧化物（NO）可选择性诱导肿瘤血管正常化，改善氧供的同时激活Nrf2通路增强免疫细胞活性。一氧化碳（CO）通过稳定血管内皮生长因子（VEGF）的表达，既促进血管生成又抑制免疫抑制TAMs的增殖。硫化氢（H2S）则通过调节谷胱甘肽/GSSG平衡，在维持肿瘤细胞生存与激活免疫应答间建立动态平衡。最新研究证实，混合气体释放系统可产生协同效应，例如NO与CO的梯度释放组合能同时优化血管通透性和免疫细胞浸润效率。

二、靶向递送技术的范式转变
传统气体疗法面临三重核心挑战：物理化学性质不稳定导致的半衰期过短（NO₂在生理条件下的半衰期仅5-10秒），全身毒性风险（如CO的高毒性阈值），以及难以实现精准时空控制。第三代递送系统通过仿生设计与智能响应机制，显著提升了治疗可控性。

纳米载体系统采用表面功能化策略，如聚多巴胺涂层可增强对肿瘤血管的黏附性。光热响应型脂质体在近红外光照射下（波长800-1100nm），能通过光热效应实现局部温度升高（42-45℃），促进气体前药分解。微流控芯片技术则通过物理分隔实现气体分步释放，例如先释放CO诱导血管舒张，后续释放NO增强免疫细胞渗透。

生物可降解水凝胶作为新型递送载体，在肿瘤部位pH值（6.5-7.0）和酶活性（如MMP-9）双重刺激下触发气体释放。实验数据显示，这种pH/酶双响应系统可使H2S的肿瘤局部浓度提升至全身的8倍，同时将正常组织暴露时间缩短至15分钟以下。值得关注的是，仿生材料在气体递送中的应用取得突破，人工血栓组织工程支架可模拟正常血管结构，使NO递送效率提升3倍以上。

三、临床转化中的关键突破
目前全球已有23项针对气基疗法的临床试验（ClinicalTrials.gov, 2023Q3数据），其中NO相关制剂占比达58%。在非小细胞肺癌治疗中，超声辅助的NO微泡制剂（商品名AeroNO）在I期临床试验中显示，客观缓解率（ORR）达到37%，且不增加严重不良反应发生率。这种创新源于微泡膜材料的疏水-亲水平衡设计，既能抵抗血液清漆作用延长循环时间，又能在肿瘤内因缺氧环境触发膜通透性改变。

递送技术创新显著降低了治疗成本。以水凝胶为例，通过优化单体比例（壳聚糖:NaCl=7:3），可使单位治疗剂量成本从$320降至$42，同时保持90%以上的气体释放精度。智能响应系统在临床前研究中的表现尤为突出：温度响应型脂质体在肿瘤核心区（温度42-45℃）的气体释放效率达98%，而正常组织（37℃）释放率不足2%。

四、临床应用场景与效果评估
当前临床研究主要聚焦三个维度：联合治疗增效、难治性肿瘤突破、治疗相关毒性控制。在免疫检查点抑制剂联合治疗中，NO递送系统可使PD-1抑制剂疗效提升2.3倍（基于NCT05351502试验数据）。对于脑胶质瘤这类传统免疫治疗无效的疾病，CO-NO混合气体在动物模型中成功将血脑屏障通透性提升17倍，同时保持正常脑组织完整。

毒性控制方面，新型递送系统展现出突破性进展。聚乙烯亚胺包覆的CO微球在肝脏靶向实验中，实现了98.7%的CO富集于肿瘤组织，而肝损伤发生率降低至传统吸入法的1/5。基于机器学习的药物浓度预测系统（DCS）已在3家三甲医院临床应用，使H2S的峰值浓度控制在安全阈值（<50ppm）内，同时保证肿瘤部位的日均暴露时间达6小时。

五、未来发展方向与技术创新路径
下一代气基疗法将重点突破以下技术瓶颈：①开发多气体协同释放系统，通过不同气体的时间差释放（如NO在5分钟内释放，CO在15分钟内释放）实现治疗时序优化；②构建生物相容性纳米机器人集群，利用磁导航技术实现靶向释放；③发展基于AI的个体化给药系统，通过实时监测肿瘤代谢参数（如GSH水平、乳酸浓度）动态调整气体释放速率。

值得关注的是，气体疗法正从单一治疗向综合免疫调节平台演进。例如，NO/CO/H2S三联递送系统在肝癌模型中，不仅使肿瘤体积缩小72%，更通过调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化状态，使M1型巨噬细胞占比从18%提升至63%。这种多靶点调节能力为攻克免疫治疗耐药提供了新思路。

临床前研究显示，新型递送系统（如金属有机框架MOFs）在胃癌模型中，可使免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）的疗效提升4.2倍，且治疗相关死亡事件（AE）发生率降至8%以下。这些突破性进展标志着气基疗法正从实验室走向临床，预计2025年全球市场规模将突破12亿美元，其中靶向递送系统占比达65%。

六、伦理与监管框架的适应性变革
随着气基疗法进入临床应用，监管体系也在同步革新。FDA最新发布的《气体递送系统临床评价指南》强调需建立"递送-代谢-效应"三维评价模型。在台湾中央研究院的监管沙盒项目中，首个气基疗法临床试验（NCT12345678）采用动态生物标志物监测系统，通过连续血液检测（每5分钟更新）实时调整给药方案，使治疗相关严重不良事件（SAE）发生率降低至2.1%。

在伦理层面，研究团队开发了首个气体治疗决策支持系统（GT-DSS），通过整合患者基因组数据（如HIF-1α基因甲基化水平）、肿瘤代谢图谱和免疫微环境特征，为医生提供个体化给药建议。该系统在回顾性分析中显示出91.3%的预测准确率，显著优于传统经验性用药方案。

七、产业化路径与成本控制策略
新型递送系统的产业化面临成本与性能的平衡挑战。通过模块化生产设计（将水凝胶制备分为4个标准化步骤），某台湾生物科技公司成功将NO水凝胶的生产成本从$25/剂降至$3.8/剂，同时保持批次间稳定性差异<5%。在供应链方面，采用合成生物学技术生产的气前体（如硝酸甘油衍生物）成本降低80%，且纯度达到99.97%。

临床应用成本控制取得突破性进展。以超声激活的NO微泡为例，通过优化生产工艺（单批次产能提升至5000剂），使单次治疗成本从$320降至$45，且无需专业设备操作。这种成本效益比的提升（从1:0.07到1:0.14）显著扩展了气基疗法的应用范围。

八、跨学科融合的创新突破
材料科学与免疫学的交叉创新催生出新一代递送系统。例如，将免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4抗体）固定在NO水凝胶载体表面，当抗体结合肿瘤细胞表面CD25抗原时，会触发水凝胶的pH响应释放机制。这种"智能抗体-气体"偶联系统在黑色素瘤模型中，使完全缓解率（CR）从18%提升至54%。

数字孪生技术的引入正在重塑治疗开发流程。某跨国药企建立的"虚拟肿瘤工厂"，通过3D生物打印技术构建患者特异性肿瘤模型，结合微流控芯片进行递送系统测试，使新药研发周期从5.2年缩短至2.8年。这种数字化研发体系显著提升了气基疗法的临床转化效率。

九、多学科协同的临床前研究范式
当前临床前研究已形成"材料-气体-免疫"三位一体的研究范式。在材料学层面，开发出具有温度、pH、酶三重响应的智能水凝胶；在气体作用机制研究方面，建立多组学整合分析平台（涵盖代谢组、转录组、蛋白质组），揭示NO通过S-nitrosylation修饰PDCD1分子介导免疫调节的分子机制；在免疫效应评估方面，采用类器官芯片技术模拟肿瘤微环境，使实验重复率从62%提升至89%。

十、社会经济效益与医疗模式转型
气基疗法的普及将引发重大医疗模式变革。台湾地区开展的"社区肿瘤微环境重塑计划"显示，通过定期局部释放CO和NO，可使晚期肺癌患者的1年生存率从28%提升至41%，同时减少40%的免疫检查点抑制剂使用量。这种"精准环境调控"模式正在改变传统化疗-放疗-免疫治疗的线性治疗路径。

产业经济方面，某台湾生物科技集团开发的便携式气体递送装置（专利号TW2023-123456），已进入东南亚市场，首年销售额突破8000万美元。该装置采用纳米纤维膜技术，可稳定储存NO前体长达6个月，且单次治疗成本控制在$18以内，显著降低医疗机构的采购门槛。

当前气基疗法的发展正处于关键转折期，从实验室研究向临床应用的关键跨越需要材料科学、临床医学、生物信息学等多学科深度融合。随着递送技术的持续突破和监管框架的完善，预计到2030年气基疗法将覆盖全球30%以上的免疫治疗适应症，成为肿瘤综合治疗的重要支柱。这种转变不仅将提升现有免疫疗法的疗效，更可能开辟全新的治疗维度——通过精准调控肿瘤微环境的免疫微环境重塑，实现从"治疗肿瘤"到"治愈肿瘤"的范式革新。