发现一种新型的选择性小分子白细胞介素-36受体拮抗剂，用于治疗炎症和癌症

《Biochemical Pharmacology》：Discovery of a novel selective small molecule Interleukin-36 receptor antagonist for inflammation and cancer

IL-36受体拮抗剂IRA10L通过分子模拟和实验验证显著抑制炎症因子释放及肿瘤细胞活性，为多发病症提供新型治疗靶点。

　　
IL-36受体特异性拮抗剂IRA10L的发现与机制研究

IL-36作为IL-1家族重要成员，在炎症性疾病和肿瘤进展中发挥双重调控作用。该研究团队通过系统筛选和结构优化，成功开发出首个具有明确受体竞争性的IL-36受体拮抗剂IRA10L，为多领域疾病治疗提供了创新靶点。

在病理生理机制方面，IL-36通过激活NF-κB、JAK-STAT和MAPK信号通路，在不同疾病中产生特异性效应。针对炎症性疾病，IL-36α/β/γ复合物与IL-36R形成三元结构，协同IL-1RAcP激活下游信号网络。在银屑病模型中，IL-36通过增强CXCL1分泌促进角质形成细胞异常增殖，同时通过调节CD4+ T细胞亚群失衡加剧炎症。肠道炎症方面，IL-36β不仅刺激Th2细胞活化，还能抑制调节性T细胞功能，形成恶性循环。骨关节炎患者滑液中IL-36α水平升高与炎症因子网络重构直接相关。

在肿瘤微环境调控方面，IL-36通过多重机制促进肿瘤进展。非小细胞肺癌中，IL-36γ通过调控谷胱甘肽代谢影响氧化应激平衡，同时激活ERK1/2通路促进血管生成。乳腺癌模型显示，IL-36γ与PIN1蛋白相互作用，显著增强肿瘤细胞迁移和侵袭能力。结直肠癌中，IL-36/IL-17/IL-23轴形成正反馈环路，促进促癌基因表达和细胞增殖。值得注意的是，IL-36RA在多种癌症中具有生长抑制效应，这种双重调节特性为靶向治疗提供了理论依据。

IRA10L的发现过程体现了结构导向药物设计的创新性。基于IL-36R-BI655130 Fab复合物结构（PDB:6U6U），通过多构象化学库筛选获得初始候选物IRA10。后续通过分子对接模拟验证配体-受体结合亲和力，动态模拟显示IRA10L与IL-36R结合口袋的氢键网络稳定度较IRA10提升27%。结合自由能计算表明，IRA10L的静电互补能较IRA10增强15.6kJ/mol，解释了其68%的提升抑制活性。

临床前研究揭示了IRA10L的多靶点作用机制。在IL-36α/β/γ多亚型抑制实验中，IRA10L展现出100%的受体结合竞争性，抑制率较IRA10提高42%。炎症模型显示，IRA10L可使CXCL1分泌量降低至对照组的17%（p<0.001），同时通过阻断p65磷酸化（IC50=8.3μM）和ERK1/2通路（抑制率89%）实现多级调控。在结直肠癌移植瘤模型中，IRA10L治疗组的肿瘤体积缩小63%， Ki-67阳性细胞减少54%。

制剂开发方面，分子动力学模拟显示IRA10L的构象稳定时间较IRA10延长3.2倍。表面等离子共振分析表明，IRA10L与IL-36R的结合常数（KD=1.8nM）达到激动剂水平，但通过Schild分析确认其作用机制为直接受体竞争而非调节内吞。竞争性ELISA实验证实，IRA10L可完全逆转IL-36α/β/γ的促炎信号传导，且未出现受体下调现象，这与IL-1RAcP的阻断机制存在本质区别。

在癌症治疗应用方面，IRA10L展现出多维度抗肿瘤活性。HT29和HeLa细胞实验显示，IRA10L通过双重途径抑制肿瘤进展：一方面降低IL-36诱导的肿瘤球形成效率（抑制率91%），另一方面通过调节p38磷酸化（抑制率82%）和趋化因子网络（CXCL1/CCL3下降67%），有效阻断转移微环境构建。值得注意的是，在存在免疫抑制信号的肿瘤模型中，IRA10L仍能通过调节IL-36RA表达，增强T细胞浸润（CD8+ T细胞增加38%）。

药物代谢动力学研究显示IRA10L具有较长的半衰期（t1/2=4.2h）和良好组织分布特性。在HeLa细胞模型中，其生物利用度达72%，较IRA10提升19个百分点。药效动力学实验表明，每日一次给药（50mg/kg）即可达到有效血药浓度（Cmax=15.8μM），持续抑制IL-36R活性超过72小时。

该研究对临床转化具有重大启示。首先，发现IL-36RA在实体瘤中的双重作用（促凋亡与抑癌的动态平衡），为精准用药提供理论依据。其次，开发出首个具有明确受体结合位点的IL-36拮抗剂，解决了现有治疗手段中"分子机制不明确"的瓶颈问题。第三，建立多维度评价体系，涵盖分子对接、动态模拟、竞争性结合实验和体内药效学验证，为新型抗炎药物的研发建立标准化流程。

未来发展方向包括：1）开发IL-36RA/IL-36双功能调节剂，实现炎症抑制与抗肿瘤协同；2）优化制剂生物利用度，开发纳米递送系统提高脑部等特殊组织的药物渗透率；3）构建IL-36信号网络动态模型，实现个体化治疗剂量预测。该研究为理解IL-36在免疫-肿瘤互作中的双重角色提供了重要工具，其发现的受体竞争性拮抗机制可推广至IL-1家族受体靶向药物开发领域。