《Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology》：Five-year effectiveness of either ustekinumab or vedolizumab in 239 patients with Crohn's disease refractory to anti-tumour necrosis factor
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克罗恩病患者在抗TNF治疗失败后使用乌司他泰布或vedolizumab的5年疗效及安全性比较，多中心回顾性队列研究显示乌司他泰布临床缓解率（41.2%）和治疗持续性（46.8%）显著优于vedolizumab（20.5%、22.5%），尤其在回肠型、有并发症或手术史患者中优势更明显。
作者列表：Aurélien Amiot | Julien Kirchgesner | Hadrien Alric | Xavier Tréton | Mathieu Uzzan | Nassim Hammoudi | Matthieu Allez | Clément Bresteau | Yoram Bouhnik | Philippe Seksik | Franck Carbonnel | Antoine Meyer
法国巴黎萨克雷大学（Université Paris Saclay）Bicêtre大学医院胃肠病学系，法国INSERM CESP，Le Kremlin Bicêtre
摘要
背景
目前关于乌司奴单抗（ustekinumab）相较于维多珠单抗（vedolizumab）在克罗恩病（Crohn’s disease, CD）患者中的疗效仍存在争议，这些患者对肿瘤坏死因子（anti-TNF）抑制剂治疗无效。
目的
本研究旨在通过多中心回顾性观察性队列，比较乌司奴单抗与维多珠单抗在对抗肿瘤坏死因子治疗无效的克罗恩病患者中的5年疗效和安全性。
方法
这是一项回顾性队列研究，纳入了2014年5月至2018年8月期间所有对肿瘤坏死因子抑制剂治疗无效或耐受不良的克罗恩病患者，这些患者随后接受了乌司奴单抗或维多珠单抗治疗。研究在2年、3年和5年时评估了无类固醇临床缓解率、临床缓解率以及治疗依从性，采用意向治疗分析（intention-to-treat analysis）和基于倾向评分的逻辑回归模型（propensity scores weighted logistic models）进行统计分析。
结果
共纳入239名患者，其中107名接受乌司奴单抗治疗，132名接受维多珠单抗治疗。5年时，乌司奴单抗组无类固醇临床缓解率（41.2% vs 20.5%；比值比2.72 [1.43-5.18]）和治疗依从性（46.8% vs 22.5%；比值比3.03 [1.63-5.63]）均高于维多珠单抗组，但在克罗恩病相关肠道手术发生率方面两组无显著差异。乌司奴单抗的优越性在回肠型克罗恩病、存在肠壁狭窄或穿透性病变的患者以及有克罗恩病相关手术史的患者中更为明显。与接受维多珠单抗治疗的患者相比，接受乌司奴单抗治疗的患者治疗依从性更高（p<0.001和p<0.001），但在接受高剂量维多珠单抗治疗的患者中这一差异不明显（p=0.95）。
结论
本研究表明，在5年随访期间，乌司奴单抗在无类固醇临床缓解率和治疗依从性方面优于维多珠单抗，尤其是在回肠型克罗恩病、存在肠壁狭窄或穿透性病变以及有克罗恩病相关手术史的患者中。
引言
克罗恩病（CD）是一种慢性且致残的炎症性肠病（IBD），会显著影响患者的生活质量。抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）制剂是目前克罗恩病的一线治疗药物。然而，对于初次治疗无效、二次反应丧失或对anti-TNF制剂不耐受的患者，通常需要更换二线治疗方案。在选择替代抗TNF制剂时，跨类别转换（switching-out-of-class of advanced therapy）是一个挑战。
在抗白细胞介素-23（IL-23）抑制剂和JAK抑制剂问世之前，乌司奴单抗和维多珠单抗已被用于治疗对anti-TNF治疗无效的克罗恩病患者。乌司奴单抗是一种人源单克隆抗体，通过抑制IL-12和IL-23来调节T辅助细胞1型和17型通路；维多珠单抗则是一种全人源化单克隆抗体，通过阻断α4β7整合素与MADCAM-1的相互作用来抑制肠道炎症细胞的募集。这两种药物无论是作为一线治疗还是作为anti-TNF治疗失败后的替代疗法，均已被证明具有疗效和安全性。尽管目前尚无直接比较这两种药物的随机对照试验，但最新的一项荟萃分析显示，在诱导阶段两者疗效相似，而在维持阶段乌司奴单抗表现更优。然而，这些结果基于的随访时间较短。
在法国，乌司奴单抗和维多珠单抗不能作为克罗恩病的一线治疗药物，因为使用这些药物的前提是患者必须对至少一种anti-TNF制剂治疗无效或耐受不良。2014年5月至2016年11月期间，仅维多珠单抗被纳入报销范围；2016年12月至2018年8月期间，乌司奴单抗也被纳入报销范围。这些法规变化有助于减少比较乌司奴单抗与维多珠单抗时的选择偏倚。我们之前的研究显示，乌司奴单抗在48周时的临床缓解率和治疗依从性均高于维多珠单抗[11]。
本研究旨在评估乌司奴单抗和维多珠单抗在对抗肿瘤坏死因子治疗无效的克罗恩病患者中的5年疗效和安全性。
患者特征
本研究纳入了18岁以上的克罗恩病患者，这些患者对至少一种anti-TNF制剂治疗无效或耐受不良，并在巴黎地区的五家法国大学医院接受了乌司奴单抗或维多珠单抗治疗。患者信息来源于各医院记录的首次用药记录。所有患者均未曾接受过乌司奴单抗或维多珠单抗治疗。
研究人群
共纳入239名对抗肿瘤坏死因子治疗无效并转用二线非anti-TNF治疗的克罗恩病患者，其中132名接受维多珠单抗治疗，107名接受乌司奴单抗治疗。患者的人口统计学和临床特征详见表1[11]。通过倾向评分调整（propensity scoring adjustment）对两组患者进行了统计学处理，确保了两组之间的同质性，所有变量的标准化差异均小于0.1（见表2[11]）。
讨论
本研究提供了长达5年的长期数据，涉及239名接受乌司奴单抗或维多珠单抗治疗的克罗恩病患者。我们之前的研究显示，在48周时乌司奴单抗组的临床缓解率更高，治疗依从性更好[10]。5年随访结果显示，乌司奴单抗组无类固醇临床缓解率更高。
作者贡献
文章负责人：Aurélien Amiot
研究设计与构思：AAm, AM, FC
数据生成、收集、整理与解读：AAm, JK, XT, MU, NH, MA, YB, PS, FC, AM
初稿撰写：AAm
手稿修订与最终版本审批：AAm, JK, XT, MU, NH, MA, CB, YB, PS, FC, AM
作者贡献声明
Aurélien Amiot：负责写作、审稿与编辑、初稿撰写、数据验证、方法学设计、研究实施、数据分析及概念构建
Julien Kirchgesner：负责写作、审稿与编辑、数据验证
Hadrien Alric：负责写作、审稿与编辑、初稿撰写、数据验证、概念构建
Xavier Tréton：负责写作、审稿与编辑、数据验证
Mathieu Uzzan：负责写作与审稿
