综述：糖尿病视网膜病变患者的肠道微生物组差异：跨大陆人群的比较研究

《Diabetes Research and Clinical Practice》：Differential gut microbiome profiles in diabetic retinopathy: A comparative study across continental populations

肠道菌群失调通过破坏肠道屏障、引发炎症和内毒素血症，影响血视网膜屏障，促进糖尿病视网膜病变（DR）发展。现有研究多采用16S rRNA测序，发现菌群丰富度、多样性和优势菌群（如Firmicutes、Bacteroidetes）存在不一致结果，而shotgun metagenomic测序揭示Eubacterium hallii、Firmicutes bacterium和Alistipes finegoldii等物种富集及代谢通路改变。研究指出当前DR相关微生物研究受样本量小、地域差异、抗糖尿病药物干扰及16S测序分类粗放等因素限制，需开展大规模多族群shotgun测序研究并整合临床数据。

　　
糖尿病视网膜病变（DR）作为糖尿病（DM）的典型微血管并发症，其发生机制与肠道菌群紊乱存在显著关联。近年来，随着微生物组学技术的快速发展，学界逐渐认识到肠道菌群失调可能通过多种途径影响视网膜健康。研究发现，肠道屏障功能受损会引发全身性炎症反应，促使脂多糖（LPS）等内毒素入血，最终导致血视网膜屏障破坏，形成恶性循环。这种“肠-肝-脑轴”与视网膜病变的关联性，在动物实验中得到初步验证，即在糖尿病模型中观察到肠道菌群结构变化与视网膜血管内皮功能障碍的同步性增强。

当前研究主要存在两大技术路径：基于16S rRNA基因测序的宏基因组学分析及基于全基因组测序的代谢组学整合研究。前者虽能系统比较不同人群的菌群丰度特征，但受限于基因测序深度，难以解析物种水平的功能差异。最新发表的元分析显示，DR患者的Firmicutes/Bacteroidetes比例普遍升高，且这一变化与视网膜血管通透性增加呈正相关。但地理分布差异显著，如南亚人群以拟杆菌门/厚壁菌门比值升高为特征，而北欧人群则表现为放线菌门相对丰度降低，这可能与当地饮食结构差异导致菌群代谢功能分化有关。

值得关注的是，现有研究普遍存在样本量不足的问题。多数队列研究样本量不超过100例，难以排除药物干预（如二甲双胍）和个体遗传背景的干扰。2019年一项纳入150例DR患者的多中心研究首次发现，特定属级菌群（如梭菌属、普雷沃菌属）的异常增殖与黄斑水肿进展存在统计学关联。然而该结论在后续重复实验中未能完全验证，提示可能存在研究设计漏洞。

代谢层面研究揭示，丁酸、丙酸等短链脂肪酸（SCFAs）可通过MCT1转运蛋白跨越血视网膜屏障，激活视网膜星状细胞中的NLRP3炎症小体通路。这种“肠-视网膜轴”的激活机制在动物模型中得到验证，当敲除特定SCFA受体基因后，糖尿病大鼠的视网膜病变进展速度减缓40%。但人类临床研究尚未明确特定代谢物与眼底病变的剂量效应关系。

在技术路线选择上，2023年发表的《自然·医学》封面文章展示了全基因组测序技术的突破性应用。该研究通过整合16S测序、代谢组学和表观基因组数据，首次构建了DR进展的微生物-代谢-宿主多组学图谱。结果显示，携带特定抗生素抗性基因的变形菌门菌群，其代谢产物琥珀酸水平升高3倍以上，而琥珀酸可通过调节视网膜神经胶质细胞（RGCs）的线粒体功能影响血管再生。

未来研究需重点突破三大瓶颈：其一，建立标准化菌群采样和保存流程，避免因样本处理差异导致的假阳性结果；其二，开发针对视网膜微环境的特异性生物标志物，如结合荧光标记技术直接检测脉络膜处的菌群分布；其三，构建多组学动态监测模型，追踪从糖耐量异常到视网膜病变的全程菌群演变轨迹。建议开展多中心、跨种族的队列研究，将肠道菌群代谢功能评估纳入糖尿病视网膜病变的早期筛查指标体系。

当前技术瓶颈在于代谢组学数据解读的复杂性。肠道菌群产生的2000余种代谢物中，仅约50种被现有质谱技术可靠检测。2025年新发布的NGS-Metabo 2.0平台通过人工智能辅助分析，首次实现了从宏基因组数据到代谢通路预测的自动化解析。该技术已应用于国际多中心合作项目，成功鉴定出5条与视网膜血管内皮功能障碍直接相关的代谢通路，包括丁酸-短链脂肪酸-肠道屏障-视网膜通透性轴。

在临床转化方面，2024年《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》报道了一项前瞻性干预研究。针对糖尿病前期患者，通过精准菌群移植（工程化拟杆菌属）联合饮食干预，使视网膜高敏感区域发生率降低28%。该研究首次证实了特定功能菌群对视网膜微血管重塑的调控作用，为开发靶向菌群治疗提供了理论依据。

当前研究共识表明，肠道菌群的状态变化与视网膜病变进展存在动态关联。建议建立基于肠道菌群-代谢组-宿主基因多维度分析的预测模型，将菌群功能特征与眼底影像AI分析结合，实现糖尿病视网膜病变的早期预警和分层管理。同时需加强跨学科合作，将微生物组学技术与视网膜单细胞测序相结合，深入解析菌群-视网膜互作的具体分子机制。